Jak uniknąć raka płuc będąc palaczem? 

Chociaż moda na palenie powoli zanika, wiele osób nadal sięga po używki  z nikotyną. W grupie palaczy znajdują się zarówno osoby młodsze jak i starsze, prowadzące siedzący i aktywny tryb życia, będące na wielu poziomach społecznych i materialnych. Czy w jakiś sposób można zmniejszyć ilość zgonów wśród osób palących?

Znaczenie glikolizy

Glikoliza należy do jednej z przemian biochemicznych, która służy do uzyskiwania energii w postaci ATP oraz do syntezy DNA, RNA, protein i lipidów budujących struktury komórkowe ⁷. Z tego powodu proces glikolizy jest wykorzystywany nie tylko przez zdrowe komórki, ale także przez komórki rakowe w celu przetrwania i wzrostu¹.

Stres oksydacyjny (nadmiar wolnych rodników) jest niekorzystny dla zdrowych komórek i może wpływać na rozwój komórek rakowych ⁸. Nadmierna synteza wolnych rodników w komórkach rakowych powoduje, że są one uzależnione od substancji antyoksydacyjnych, dzięki którym mogą przetrwać w warunkach nasilonego stresu oksydacyjnego ⁸.

Glikoliza jest tym istotniejsza dla komórek rakowych, że dostarcza NADPH ⁷, który aktywuje glutation (silny antyoksydant), zapewniając tym samym ochronę nieprawidłowych komórek przed wolnymi rodnikami².

Komórki nowotworowe potrzebują ogromnej ilości ATP, którą pozyskują z glukozy w procesie glikolizy³. W związku z tym powstała hipoteza, że dieta niskowęglowodanowa może zapobiegać rozwojowi guzów, poprzez obniżenie poziomu glukozy we krwi ⁹. Jakie uzyskano wyniki?

Dieta niskowęglowodanowa zmniejsza guza

Sprawdzono tę hipotezę we wcześniejszych badaniach z udziałem myszy, wprowadzając dietę o obniżonej zawartości węglowodanów (15%), wysokiej ilości białka (58% !) i normalnej ilości (26%) tłuszczu. Wyniki tej diety porównano z klasyczną dietą (55% węglowodanów, 15% białka i 30% tłuszczu) ⁴. Dodatkowo, aby jeszcze bardziej zmniejszyć skoki glukozy we krwi, dostarczane węglowodany miały złożoną formę ⁵. Okazało się, że  dieta niskowęglowodanowa prowadziła do spowolnienia rozwoju guza. Według naukowców jest to związane ze zmniejszeniem stężeń glukozy, insuliny i mleczanu we krwi ^4,9.

Poza tym wykazano, że nadmierna masa ciała jest skorelowana z rozwojem nowotworu⁴, a jej obniżenie i stosowanie diety niskowęglowodanowej skutecznie zmniejsza ryzyko przerzutów ⁶ .

Nowe badania – modyfikacja diety niskowęglowodanowej

Dieta, do której odnosiły się wyniki zmodyfikowanych diet, była typową dietą zachodnią. Proporcje makro- i mikroelementów typowej diety zachodniej, tj. typu ‘Western’, które zostały użyte w badaniach, opierały się na danych uzyskanych przez NHANES (National Health And Nutrtition Examination Survey przyp. Krajowe Badania Zdrowia i Odżywiania się)¹¹. Taka dieta zawiera węglowodany łatwoprzyswajane (około 55%), w głównej mierze amylopektyny, około 15% białka i 30% tłuszczu¹¹.

W badaniach zastosowano dietę niskowęglowodanową, opierającą się na amylozie i inulinie, które są trudniej przyswajalne i nie powodują nagłych wyrzutów glukozy do krwi.

Ponadto oceniono wpływ różnych źródeł białek i tłuszczów, modyfikując dietę niskowęglowodanową, porównano:

a) kazeinę lub białko sojowe,

b) olej kokosowy lub rybi.

Olej ryb zawierał około 35% kwasów tłuszczowych omega 3, co stanowiło 159 mg EPA i 107 mg DHA na 1 g. Poza tym badacze oceniali wpływ aktywności fizycznej na rozwój raka płuc.

Jak zaprojektowano badanie?

W celu uzyskania raka płuc u badanych myszy, zastosowano iniekcję ketonu nitrozaminy (NNK), który jest jednym ze składników rakotwórczych dymu papierosowego. Grupę badaną stanowiły wyłącznie samice myszy, ponieważ są one bardziej podatne na raka indukowanego przez ten związek¹⁰.

Wszystkie myszy  (10 - 14 osobników w grupie) na początku miały 12 tygodni życia, karmiono je 2 tygodnie typową dietą i po tym okresie stosowano zastrzyk z ketonem nitrozaminy. Diety były dostosowane do zapotrzebowania energetycznego, czyli izokaloryczne.

Myszy podzielono na 3 grupy, które różniły się czasem (50 mg po 2 ukłucia lub 100 mg w jednym ukłuciu) wstrzykniętego związku toksycznego, zastosowaną dietą, możliwością aktywności fizycznej,  momentem eutanazji (po 24 godzinach lub po 5 miesiącach).

Wszystkie (oprócz glukozy) markery biochemiczne były pobierane, preparowane i oznaczane po eutanazji. Pobrano krew, osocze i płyn płucny, oznaczając w nich poziom insuliny, insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), β-hydroksymaślan w plaźmie krwi, a także prostagrandynę E2 (PGE2) w płucach myszy. Oznaczano akurat te czynniki ze względu na ich  powiązanie z rozwojem nowotworu ^20,22. β-hydroksymaślan był oznaczony w celu stwierdzenia obecności ketozy⁹.

Porównano ze sobą wpływ dziewięciu różnych diet na rozwój raka płuc wywołanego przez NNK. Pierwsza grupa miała typowy rozkład makroelementów, a kolejne zmodyfikowano:

1. Pierwsza dieta: 55% węglowodanów (sacharoza, amylopektyna), 15% białka (kazeina), 30% tłuszczu (1/3 stanowią tłuszcze nasycone)¹².
2. Druga dieta: 30% węglowodanów (amylopektyna), 35% białka (kazeina), 35% tłuszczu.
3. Trzecia dieta: 30% węglowodanów (amyloza), 35% białka (kazeina), 35% tłuszczu.
4. Czwarta dieta: 15% węglowodanów (amyloza), 35% białka (kazeina), 50% tłuszczu.
5. Piąta dieta: 15% węglowodanów (amyloza), 35% białka (kazeina), 50% tłuszczu (30% olej kokosowy).
6. Szósta dieta: 15% węglowodanów (amyloza), 35% białka (kazeina), 50% tłuszczu (30% oleje rybie).
7. Siódma dieta: 15% węglowodanów (amyloza), 35% białka (sojowe), 50% tłuszczu (30% oleje rybie).
8. Ósma dieta: 12% węglowodanów (inulina), 35% białka (sojowe), 55% tłuszczu (30% oleje rybie).
9. Dziewiąta dieta: 58% węglowodanów, 8% białka (kazeina) i 34% tłuszczu.

Źródło: Elisia i wsp. 2019

Dieta niskowęglowodanowa, białka soi i olej ryb

Myszy zaszczepione ketonem nitrozaminy, które były karmione typową zachodnią dietą, składającą się z węglowodanów w postaci amylopektyny i sacharozy, miały średnio 20 - 22 guzki

Kiedy z puli węglowodanów usunięto sacharozę, otrzymano w diecie 30% węglowodanów w postaci amylopektyny. Białko w postaci kazeiny podniesiono do 35% i taki zabieg zmniejszał ilość guzków, ale w sposób nieistotny statystycznie (18 guzków).

Trzecia grupa spożywała 30% węglowodanów, jedynie w postaci amylozy, co również spowodowało zmniejszenie ilości zmian nowotworowych (15 guzków), ale zmiana nie była istotna.

W czwartej grupie zmniejszono podaż węglowodanów (amyloza) do jedynie 15%, zwiększając podaż tłuszczu do 50%. Pomimo braku modyfikacji składu tłuszczu i białka względem typowej diety, zaobserwowano istotną redukcję ilości guzków (13 sztuk).

W następnej grupie wprowadzono zmianę w składzie tłuszczu. Tym razem część (30%) tłuszczu, była pokryta przez olej kokosowy. Niestety nie spowodowało to zmniejszenia ilości guzków.

Podobny wariant wprowadzono w grupie szóstej, ale zamiast oleju kokosowego użyto oleju rybiego (również 30%), co spowodowało znaczący spadek ilości guzków.

Następnie sprawdzono, czy różne źródła białka mają wpływ na nowotwór. W tym celu 35% białka w postaci kazeiny zastąpiono w całości izolatem białka sojowego Dieta w grupie siódmej składała się z 15% węglowodanów (amyloza) i 50% tłuszczu (30% oleju rybiego). Wprowadzenie białka sojowego spowodowało kolejną pozytywną zmianę, czyli dalsze zmniejszenie ilości guzków.

Grupa ósma nie różniła się od grupy siódmej składem i ilością białka (sojowe) i tłuszczu (większość z ryb), ale amylozę zastąpiono całkowicie inuliną (12%). Inulina jest niestrawnym fruktooligosacharydem, który podlega fermentacji z jelicie grubym ¹³. Inulina w diecie była równie  skuteczna co amyloza.

Poza tym sprawdzono, czy jest prawdą twierdzenie ¹⁴, że dieta niskobiałkowa (<10%) może być korzystniejsza niż dieta niskowęglowodanowa w redukcji nowotworu. W tym celu utworzono grupę dziewiątą, która spożywała aż 58% węglowodanów i tylko 8% białka (kazeina). Niestety ilość guzków w płucach była identyczna (22 guzy) jak w przypadku typowej diecie ‘zachodniej’.

Wyniki te wskazują, że diety o niskiej zawartości węglowodanów, wzbogacone w amylozę lub inulinę i mające wysokie poziomy białka sojowego i olejów rybich, znacznie zmniejszają liczbę guzków płucnych wywołanych paleniem tytoniu.

Mechanizmy działania diet – glukoza, insulina i ketoza

Diety niskowęglowodanowe, bogate w białko sojowe i olej rybi wpływają na poziom glukozy i insuliny we krwi. Nawet nieznaczna redukcja ilości węglowodanów łatwoprzyswajalnych (z 50% do 30%) wpływała korzystnie, obniżając stężenie glukozy we krwi. Z drugiej strony dalsze zmniejszanie ilości węglowodanów nie wpływało silniej redukująco na poziom glukozy, pomimo wprowadzania źródeł trudniej przyswajalnych.

Co ciekawe, niska zawartość węglowodanów nie miała wpływu na poziomy insuliny, co było prawdopodobnie związane z dużą ilością białka (insulinotropowe właściwości aminokwasów) ¹⁶. Dopiero kiedy wprowadzono do diety oleje rybie, stężenie insuliny spadło. Jest to najpewniej wynikiem zwiększonej podaży kwasów omega-3 ^17,18 i promowaniem przez te oleje ketozy żywieniowej ^9,19.

Biochemia raka płuc, a olej rybi i białko sojowe

Powstawanie guzków nowotworowych w płucach zostało powiązane z obecnością markerów prozapalnych, takich jak: PGE2, Treg  i interleukina 12 w płucach, a także 8-izoprostan w osoczu krwi.  Dieta niskowęglowodanowa, bogata w białko sojowe i olej ryb zmniejszała ich stężenie ^9,21. Nawet 20% oleju rybiego, wprowadzone do typowej diety było skuteczne w redukowaniu poziomu PGE2 w płucach⁹.

Keton nitrozaminy jest aktywowany przez enzym CYP450. Aktywacja tego ketonu powoduje wytworzenie mutagennej metyloguaniny, która fosforyluje γ-H2AX uszkadzając DNA²³. Dieta zawierająca 15 amylozy, 30% olejów rybich i białko sojowe znacząco zmniejszała fosforylację  γ-H2AX.

Izolat białka sojowego zdecydowanie silniej redukował rozwój nowotworu niż białko kazeinowe.

Wedlug niektórych naukowców, IGF-1 (który jest promowany przez spożycie białka zwierzęcego) może być czynnikiem powodującym nowotworzenie ²⁰.  Z tego względu poziom IGF-1 u myszy został poddany kontroli, ale okazało się, że dieta nie wpływała na jego stężenie ^9,15.

Znaczenie ruchu i masy ciała

W celu sprawdzenia czy masa ciała i aktywność fizyczna mają znaczenie w rozwoju nowotworu płuc, część myszy umieszczono w ciasnych klatkach jednopoziomowych, a część w klatkach wielopoziomowych z urządzeniami do ćwiczeń.

W poprzednich badaniach^4,5 uzyskano wyniki świadczące o wpływie masy ciała na rozwój nowotworu. W tym badaniu masy ciała myszy były podobne do siebie (myszy nie schudły) niezależnie od diety, a mimo to otrzymane wyniki były różne. Z tego względu wykluczono wpływ masy ciała na rozwój nowotworu, chociaż wciąż istnieją spekulacje, że może mieć ona pośredni wpływ na ilość guzków w płucach.

Myszy, którym dano dostęp do aktywności fizycznej, miały zdecydowanie mniej guzków w płucach. Sama dieta niskowęglowodanowa, uzupełniona w białko sojowe i olej ryb zmniejszała ilość guzków, ale gdy dodatkowo wprowadzono aktywność fizyczną redukcja guzków była spektakularna. Sugeruje to, że ruch ma ogromne znaczenie w walce z nowotworem.

Aby jednak zbadać dlaczego tak się dzieje zbadano różnice metaboliczne między grupami. Okazało się, że poziom IGF-1 był wyższy u myszy, które się nie ruszały, a niższy u myszy aktywnych⁹. Poza tym brak ruchu prowadził do zbyt wysokich poziomów glukozy i insuliny we krwi ⁹.

Pozostałe aspekty 

Obserwacja guzów, po eutanazji i przekroju, ujawniła, że ich wielkość była bardzo zbliżona niezależnie od rodzaju diety, dlatego zasugerowano, że żywność wywierała wpływ na guzy już na samym początku ich rozwoju ⁹. Nawet najskuteczniejsza dieta miała mniej pozytywny wpływ, gdy została wprowadzona dopiero po 4 dniach od momentu indukcji raka, co znaczy, że warto zadbać o prawidłowe żywienie dużo wcześniej.

Mając powyższe na uwadze pamiętajmy, że chociaż najskuteczniejszym sposobem walki z nowotworem jest pozbycie się nałogu, istnieją przesłanki pozwalające nam wierzyć, że systematyczna, zdrowa dieta zmniejszy ryzyko powikłań związanych z paleniem. Grupa palaczy potrzebuje więc szczególnych zaleceń: zwiększonej aktywności, diety bogatej w węglowodany złożone, tłuszcze rybie, białko sojowe i inulinę.

[bg_collapse view="link" color="#92d500" icon="arrow" expand_text="Bibliografia " collapse_text="Bibliografia (zwiń)" ]

1. Vander Heiden, M.G., et al. (2009) Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science, 324, 1029-33.
2. King, A., et al. (2009) Glucose metabolism and programmed cell death: an evolutionary and mechanistic perspective. Curr Opin Cell Biol, 21, 885-93.
3. Gambhir, S.S. (2002) Molecular imaging of cancer with positron emission tomography. Nat Rev Cancer, 2, 683-93.
4. Ho, V.W., et al. (2011) A low carbohydrate, high protein diet slows tumor growth and prevents cancer initiation. Cancer Res, 71, 4484-93.
5. Behall, K.M., et al. (1988) Effect of starch structure on glucose and insulin responses in adults. Am J Clin Nutr, 47, 428-32.
6. Ho, V.W., et al. (2014) A low carbohydrate, high protein diet combined with celecoxib markedly reduces metastasis. Carcinogenesis, 35, 2291-9.
7. http://www.e-biotechnologia.pl/Artykuly/glikoliza
8. Dorota Ścibior-Bentkowska, Hanna Czeczot. Komórki nowotworowe a stres oksydacyjny. Postepy Hig Med Dosw. 2009; 63: 58-72
9. Elisia, I., Cho, B., Hay, M., Li, M. Y., Hofs, E., Lam, V., … Krystal, G. (2019). The Effect of Diet and Exercise on Tobacco Carcinogen-induced Lung Cancer. Carcinogenesis.
10. Chen, R.J., et al. (2014) The regulation of 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanoneinduced lung tumor promotion by estradiol in female A/J mice. PLoS One, 9, e93152.
11. Hintze, K.J., et al. (2012) Formulation of the Total Western Diet (TWD) as a basal diet for rodent cancer studies. J Agric Food Chem, 60, 6736-42.
12. https://www.cdc.gov/nchs/data/hus/2017/056.pdf
13. Lange, K., et al. (2015) Comparison of the effects of five dietary fibers on mucosal transcriptional profiles, and luminal microbiota composition and SCFA concentrations in murine colon. Mol Nutr Food Res, 59, 1590-602.
14. Levine, M.E., et al. (2014) Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab, 19, 407-
15. Fokidis, H.D., et al. (2015) A low carbohydrate, high protein diet suppresses intratumoral androgen synthesis and slows castration-resistant prostate tumor growth in mice. J Steroid Biochem Mol Biol, 150, 35-45.
16. Liu, Z., et al. (2008) Dose- and Glucose-Dependent Effects of Amino Acids on Insulin Secretion from Isolated Mouse Islets and Clonal INS-1E Beta-Cells. Rev Diabet Stud, 5, 232- 44.
17. Chicco, A., et al. (1996) Effect of moderate levels of dietary fish oil on insulin secretion and sensitivity, and pancreas insulin content in normal rats. Ann Nutr Metab, 40, 61-70.
18. Meidenbauer, J.J., et al. (2014) Influence of a ketogenic diet, fish-oil, and calorie restrictionon plasma metabolites and lipids in C57BL/6J mice. Nutr Metab (Lond), 11, 23.
19. McGarry, J.D., et al. (1980) Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production. AnnuRev Biochem, 49, 395-420
20. Furstenberger, G., et al. (2002) Insulin-like growth factors and cancer. Lancet Oncol, 3, 298-302.
21. James, M.J., et al. (2000) Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediator production. Am J Clin Nutr, 71, 343S-8S.
22. Soslow, R.A., et al. (2000) COX-2 is expressed in human pulmonary, colonic, and mammary tumors. Cancer, 89, 2637-45.
23. Noonan, E.M., et al. (2012) O6-Methylguanine DNA lesions induce an intra-S-phase arrest from which cells exit into apoptosis governed by early and late multi-pathway signaling network activation. Integr Biol (Camb), 4, 1237-55. [/bg_collapse]