GLP-1 nie tylko na cukrzycę 

W związku z rozpowszechnianiem się chorób cywilizacyjnych,  środowiska naukowe i farmaceutyczne zaczęły poszukiwać możliwości ich leczenia. Wspólnym mianownikiem tych poszukiwań był GLP-1, czyli peptyd glukagonopodobny, który jest jednym z hormonów jelitowych, tzw. inkretyn. Do jego funkcji należy podnoszenie poziomu insuliny, regulowanie wydzielania glukozy i hamowanie syntezy glukagonu. W efekcie GLP-1 reguluje profil węglowodanowy we krwi, hamuje łaknienie, spowalnia absorpcję substancji odżywczych i przedłuża trawienie¹³.

GLP-1 a cukrzyca

W celu pobudzenia produkcji peptydu glukagonopodobnego podaje się substancje, które naśladują jego działanie. Należą do nich m.in. eksenatyd, semaglutyd i liraglutyd. GLP-1 natychmiastowo obniża stężenie glukozy i hemoglobiny glikowanej we krwi ^1,2 . Ponadto wspomaga redukcję masy ciała (około  3 – 4 kg w ciągu kilku miesięcy).

W badaniu PIONEER 3, w którym wzięło udział 1864 pacjentów z cukrzycą typu 2 porównano wpływ dwóch leków z różnych grup na masę ciała i profil glukozy we krwi. Aktywatory GLP-1RA były zdecydowanie korzystniejsze w redukcji masy ciała i stężenia glukozy we krwi, niż leki przeciwcukrzycowe z odrębnej grupy⁷.

Od 2005 roku Stany Zjednoczone i Europa otrzymały pozwolenie na stosowanie eksenatydu u osób z cukrzycą typu 2, w przypadku gdy przyjmowanie innych leków przeciwcukrzycowych (np. metforminy) okaże się nieskuteczne ¹³.

Leki podaje się podskórnie poprzez zastrzyki w udo, brzuch lub ramię¹³. Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne proponuje podawanie GLP-1RA jako lek pierwszego wyboru, przed zastosowaniem insuliny u osób z cukrzycą⁶.

GLP-1 ratuje życie

Jedną z głównych przyczyn zgonu osób z cukrzycą typu 2 są powikłania sercowo-naczyniowe. Okazało się, że peptyd glukagonopodobny może skutecznie redukować to ryzyko.

W badaniach LEADER i SUSTAIN-6 sprawdzano skutki wpływu  leków naśladujących GLP-1 na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z cukrzycą^15,16. Substancjami, które użyto w badaniach  były liraglutyd i semaglutyd.

W badaniu LEADER wzięło udział 9340 osób, które miały stężenie GFR (wskaźnik filtracji kłębuszkowej nerek) poniżej lub powyżej 60 mL/min/1.73 m2. Wśród osób, u których wskaźnik przesączania był nieprawidłowy (niski), zaobserwowano większe korzyści ze stosowania liraglutydu, niż wśród osób z drugiej grupy¹⁵. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych znacząco zmalało.

W badaniu SUSTAIN-6 wzięło udział 3297 osób z cukrzycą i ryzykiem zgonu związanego z układem sercowo-naczyniowym. Badanym podawano semaglutyd, który istotnie  zmniejszył ryzyko zaistnienia zdarzeń zagrażających życiu, takich jak zawał i udar mięśnia sercowego¹⁶.

Niewątpliwie powyższe wyniki są bardzo optymistyczne, jednak wciąż niektóre źródła sugerują sceptycyzm odnośnie korzystnego wpływu leków przeciwcukrzycowych na układ sercowo-naczyniowy.

Rzeczywiście, na pierwszy rzut oka wydaje się, że nie wszystkie badane substancje mają pozytywny wpływ na układ naczyniowy⁵.  Jednakże w owych badaniach, porównywano leki należące do różnych grup, mające odmienne działanie terapeutyczne. Część badań dotyczy substancji, które nie mają ścisłego związku z GLP-1^5,17.

American Diabetes Association (Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne) i Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes) zalecają GLP-1RA, u osób które słabo reagują na leczenie metforminą i mają problemy sercowo-naczyniowe⁶.

Objawy jelitowe

Przeważnie syntetyczne GLP-1RA nie są lekami pierwszego wyboru³, z uwagi na powodowanie częstych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego ^4,14.

Kiedy podawano wysokie dawki (14 mg na dobę) leków inkretynowych, zaobserwowano niepożądane reakcje, takie jak nudności, wymioty, biegunka. Poza tym badani cierpieli m.in. z powodu częstszych bólów głowy i zmniejszenia apetytu⁷.

Chociaż stopniowe zwiększanie dawki leków redukuje ryzyko występowania działań niekorzystnych, które zresztą mają  tendencję do ustępowania z czasem⁹, to objawy żołądkowo-jelitowe są istotnym czynnikiem ograniczającym skuteczne dawkowanie inkretyn.

Pomoc pacjentom

Substancje aktywujące receptory GLP-1 mają wiele pożądanych cech terapeutycznych, dlatego mogłyby skutecznie zastępować leczenie insuliną. Istnieją jednak dwa główne aspekty, utrudniające upowszechnienie tych leków: cena i sposób podania.

Koszt zakupu większości leków przeciwcukrzycowych jest niewielki, m.in. dzięki dostępowi do leków generycznych, czyli tańszych odpowiedników. Należą do nich preparaty takie jak metformina, pochodne sulfonylomocznika czy pioglitazon. W przypadku leczenia inkretynami koszt jest znacznie wyższy⁶.

Leki inkretynowe są podawane w postaci zastrzyków, ze względu na ich budowę chemiczną. Doustnie podanie takich środków jest bezcelowe, co jest związane z ich słabą dostępnością biologiczną¹⁰. Insulinę również podajemy podskórnie, chociaż poszukiwano już wielu metod, aby to zmienić.

Próbowano hamować działanie niektórych enzymów, dodawać substancji pomocniczy  lub stymulować receptory odpowiedzialne za  wchłanianie insuliny podawanej doustnie¹¹. Na razie próby zwiększenia dostępności insuliny podawanej tym sposobem okazały się mało skuteczne, ale wciąż istnieje szansa dla leków inkretynowych ¹².

Naturalne preparaty

Leki z syntetycznym GLP-1 przepisywane są wyłącznie przez lekarzy i tylko w określonych przypadkach. Ich stosowanie niewątpliwie wymaga obecności czujnego specjalisty. Jeżeli więc znajdujemy się w grupie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i z różnych przyczyn nie możemy przyjmować leków inkretynowych, wówczas możemy zastosować naturalne alternatywy. Związkami, które wykazują pozytywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy mogą być przykładowo: wyciąg z głogu, resweratrol, kwasy tłuszczowe EPA i DHA lub po prostu magnez.

[bg_collapse view="link" color="#92d500" icon="arrow" expand_text="Bibliografia " collapse_text="Bibliografia (zwiń)" ]

1. Kieffer TJ. Gastro-intestinal hormones GIP and GLP-1.  Ann Endocrinol (Paris). 2004;65(1):13-21.
2. Nauck MA, Vardarli I, Deacon  CF, Holst  JJ, Meier  JJ.  Secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in type 2 diabetes: what is up, what is down?  Diabetologia. 2011;54(1):10-18.
3. Montvida O, Shaw J, Atherton  JJ, Stringer  F, Paul  SK.  Long-term trends in antidiabetes drug usage in the US: real-world evidence in patients newly diagnosed with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2018;41(1):69-78.
4. Holko P, Kawalec P, Mossakowska  M.  Quality of life related to oral, subcutaneous, and intravenous biologic treatment of inflammatory bowel disease: a time trade-off study.  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018;30(2):174-180.
5. Home P. Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering medications: an update.  Diabetologia. 2019;62(3):357-369.
6. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin  J,  et al.  Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).  Diabetes Care. 2018;41(12):2669-2701.
7. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld  AL,  et al.  Effect of additional oral semaglutide vs sitagliptin on glycated hemoglobin in adults with type 2 diabetes uncontrolled with metformin alone or with sulfonylurea: the PIONEER 3 randomized clinical trial [published online March 23, 2019].  JAMA.
8. Tuchscherer RM, Thompson AM, Trujillo  JM.  Semaglutide: the newest once-weekly GLP-1 RA for type 2 diabetes.  Ann Pharmacother. 2018;52(12):1224-1232.
9. Davies M, Pieber TR, Hartoft-Nielsen  ML, Hansen  OKH, Jabbour  S, Rosenstock  J.  Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial.  JAMA. 2017;318(15):1460-1470.
10. Buckley ST, Bækdal TA, Vegge  A,  et al.  Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist.  Sci Transl Med. 2018;10(467):eaar7047.
11. Wong CY, Martinez J, Dass  CR.  Oral delivery of insulin for treatment of diabetes: status quo, challenges and opportunities.  J Pharm Pharmacol. 2016;68(9):1093-1108.
12. Halberg IB, Lyby K, Wassermann  K, Heise  T, Zijlstra  E, Plum-Mörschel  L.  Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(3):179-188.
13. https://www.mp.pl/pacjent/leki/subst.html?id=4601
14. Irl B. Hirsch, MD1. The Future of the GLP-1 Receptor Agonists. JAMA. 2019:23
15. Mann, J. F. E., Fonseca, V., Mosenzon, O., Raz, I., Goldman, B., et al. Idorn, T. (2018). Effects of Liraglutide Versus Placebo on Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease. Circulation, 138(25), 2908–2918.
16. Steven P. Marso, M.D., Stephen C. Bain, M.D., Agostino Consoli, M.D., Freddy G. Eliaschewitz, M.D., Esteban Jódar, M.D., Lawrence A. Leiter, M.D., Ildiko Lingvay, M.D., M.P.H., M.S.C.S., Julio Rosenstock, M.D., Jochen Seufert, M.D., Ph.D., Mark L. Warren, M.D., Vincent Woo, M.D., Oluf Hansen, M.Sc., et al., Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:1834-1844
17. Janssen (2018) Phase 3 CREDENCE renal outcomes trial of INVOKANA® (canagliflozin). 1 Nov 2018 [/bg_collapse]