Cynk – niedoceniany środek przeciwdepresyjny 

Według danych Światowej Organizacji Zdrowia ponad 300 milionów (!) ludzi na całym świecie zmaga się z depresją, a blisko 800 tysięcy ludzi każdego roku umiera z jej powodu. Jest to drugi najczęstszy powód śmierci wśród osób w wieku 15-29 lat^[1]. Nie każdy dobrze odpowiada na leczenie konwencjonalnymi lekami, przez co wielu szuka dodatkowych środków wspomagających walkę z tą wyniszczającą chorobą.

Czym jest depresja?

Ta choroba jest zespołem objawów dotyczących samopoczucia, a chorzy chronicznie odczuwają smutek, przygnębienie, brak motywacji i radości z życia, nisko oceniają swoją osobę, a nawet tracą poczucie sensu istnienia. Często towarzyszy temu też bezsenność, ciągłe zmęczenie i nieustanne poczucie winy. To wszystko przyćmiewa pozytywne emocje, sprawiając że życie z depresją jest niezwykle ciężkie. Chorują najczęściej osoby eksponowane na silne bodźce stresowe lub obarczone predyspozycjami genetycznymi, a kobiety zapadają na depresję nawet dwa razy częściej niż mężczyźni..

Epizody depresyjne najczęściej występują cyklicznie, kilka razy w ciągu życia. Gdy pomiędzy nimi stwierdza się zmianę objawów na zmierzające w kierunku manii, mówi się wtedy o chorobie afektywnej dwubiegunowej. Same epizody depresyjne (jeden lub więcej) bez pojawiających się pomiędzy nimi manii określa się mianem choroby jednobiegunowej. Diagnoza wystawiana jest na podstawie oceny odpowiednich kryteriów, gdy widać ich wyraźne pogorszenie w porównaniu do okresu przedchorobowego przez przynajmniej 2 tygodnie.

U podłoża depresji leżą zaburzenia w funkcjonowaniu różnych neuroprzekaźników. Obiektem zainteresowania psychiatrów jest najczęściej sama serotonina, przynajmniej na początku leczenia, jednak bardziej zaawansowane dane wskazują także na sporą rolę dopaminy, GABA i glutaminianu.

A czym jest cynk?

Jest to pierwiastek, który w ludzkim organizmie występuje w ilości około 2-2,5g. Jest wykorzystywany do budowy imponującej ilości różnych enzymów, nawet ponad 300. Ma swoją rolę w regulacji gospodarki hormonalnej, procesie regeneracji błon śluzowych, znany jest także z korzystnego działania na jakość skóry i redukcję objawów trądziku.

Cynk jest mało znanym pacjentom, lecz dokładnie poznanym przez badaczy środkiem, który może efektywnie wspomagać leczenie depresji na wielu płaszczyznach.

Poniżej postaramy się prześledzić mechanizmy działania cynku, zaangażowane w poprawę nastroju i wspieranie pracy mózgu.

Cynk w mózgu

Naukowcy dowodzą, że mózg jest organem o najwyższej koncentracji cynku. W obszarze mózgu natomiast, najgęściej gromadzony jest we włóknach mszystych hipokampa, jądrze migdałowatym i korze mózgowej, a więc w rejonach odpowiedzialnych między innymi za kontrolę emocji^[2]. Obrót cynku w mózgu jest mniej dynamiczny niż w tkankach obwodowych, co definiowane jest ograniczeniami ze strony bariery krew-mózg i bariery krew-płyn mózgowo rdzeniowy.

Cynk w mózgu występuje w formie metaloenzymów, które są dominujące ilościowo i wykazują jedynie specyficzne działania, w zależności od wiążącego enzymu. Wynika to z dużej trwałości wiązań. Druga pulą są wolne jony cynku, obecne w pęcherzykach presynaptycznych. Ich ilość mieści się w zakresie 5-15% całości cynku w mózgu. Wolny cynk przechowywany jest w „neuronach cynkoergicznych”, które są neuronami uwalniającymi glutaminian. Cynk jest jedynym metalem, który może być uwalniany do przestrzeni synaptycznych tak samo jak neuroprzekaźniki. W przestrzeni synaptycznej pełni rolę neuromodulującą przez interakcję z różnymi receptorami układu glutaminianergicznego, jednak gdy przedostanie się do wnętrza neuronu postsynaptycznego, przejmuję rolę przekaźnika wtórnego. Ten pierwiastek ma także specyficzne dla siebie receptory cynkowe.

Wskazuje się, że osoby z depresją statystycznie mają większe niedobory cynku w porównaniu do osób zdrowych^[3]. Warto wspomnieć też, że skuteczna terapia przeciwdepresyjna skutkuje wzrostem poziomu cynku do wartości porównywalnych do osób bez depresji^[4].

BDNF

Ten tajemniczy skrót oznacza neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego. Jego funkcją jest ochrona neuronów przed degeneracją oraz stymulowanie wzrostu i tworzenia nowych neuronów, a także połączeń między nimi.

Jeden z potencjalnych mechanizmów rozwoju depresji zawarty jest w hipotezie neurotroficznej, która mówi o patologicznych zmianach w hipokampie, wynikających z niedoboru neurotrofin, czyli wspomnianego BDNF, ale także NGF i NT3^[5][6]. Wykazano, że część leków przeciwdepresyjnych podawana chronicznie stymuluje syntezę BDNF poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego CREB. Wyjaśnia to częściowo potrzebę odczekania kilku tygodni na poprawę stanu psychicznego pacjentów stosujących niektóre z popularnych leków przeciwdepresyjnych, gdyż BDNF potrzebuje czasu, by zainicjować zmiany dające odczuwalne efekty.

Wykazano w badaniach na ludziach, że dodatkowa suplementacja cynkiem u osób depresyjnych może powodować wzrost stężenia BDNF z jednoczesną poprawą kondycji mentalnej^[7].

Ten peptyd poprawia plastyczność neuronalną i długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP), dzięki czemu ułatwia utrwalanie informacji. Jest to szczególnie znaczące podczas podejmowania psychoterapii, gdyż większa neuroplastyczność pozwala wydajniej zakodować w głowie nowe, dobre nawyki budowane podczas terapii, tak by pozostały na długo po jej zakończeniu.

• APOLLO'S HEGEMONY Zinc Bisglycinate 120 kaps.
  
  Dodaj do koszyka
  Tania wysyłka od 9,99 PLN!
• MZ-STORE Zinc Lactate 200 kaps.
  
  Dodaj do koszyka
  Tania wysyłka od 9,99 PLN!
• APOLLO'S HEGEMONY Z-Balance Q 180 kaps.
  
  Dodaj do koszyka
  Tania wysyłka od 9,99 PLN!

Wpływ na układ glutaminianu

Ten układ (razem z układem GABA) zyskuje zainteresowanie najczęściej gdy pacjent nie reaguje na metody leczenia „pierwszego rzutu” dotyczące układu monoaminergicznego, głównie serotoniny i noradrenaliny – czyli w depresji lekoopornej.

Receptory tego układu dzielimy na jonotropowe i metabotropowe, przy czym skupimy się najpierw na jonotropowych. Najliczniej występującym jest receptor NMDA. Jego nadmierna aktywność wiązana jest z rozwojem padaczki, nadpobudliwością, problemami ze snem, wzrostem lęków, wysokim napięciem psychicznym.

Bardzo postępowym trendem w medycynie są badania nad antydepresyjnymi właściwościami antagonistów NMDA, a jako lek referencyjny wybierana jest najczęściej ketamina. Jest to lek anestezjologiczny, dobrze znany także jako rekreacyjna używka w wielu klubach na zachodzie. Swoją drogą, już ta informacja jest sporym dowodem na właściwości ketaminy mocno poprawiające nastrój. Jej efekty w lekoopornej depresji są niemal błyskawiczne, bo pojawiają się już po kilku godzinach (!) od przyjęcia jednorazowej dawki i utrzymują przez kilka dni, nawet ponad tydzień^[8]. Najlepiej reagujący pacjenci stwierdzali znaczą poprawę już po dwóch godzinach od wlewu dożylnego z lekiem. Wyniki te są bardzo obiecujące.

Jak się okazuje, cynk także wykazuje zdolność do hamowania przepływu jonów w receptorach NMDA, jednak w nieco inny sposób. Ketamina jak niekompetycyjnym inhibitorem, działającym dzięki przyłączaniu się do receptora fencyklidyny (ponieważ jest jej pochodną) w kompleksie receptora NMDA. Cynk natomiast zmniejsza powinowactwo glicyny do receptora, a glicyna jest niezbędnym czynnikiem w procesie pobudzania receptora NMDA. Bez niej przepływ jonów nie nastąpi, niezależnie od siły działania i ilości krążących substancji pobudzających te receptory. Cynk jest wyrzucany z zakończeń neuronów glutaminianergicznych razem z uwalnianym glutaminianem, dzięki czemu może modulować jego aktywność. Jest to jeden z głównych mechanizmów przeciwdepresyjnych cynku.

Cynk wpływa też na inne receptory jonotropowe glutaminianu – AMPA. Te receptory aktywowane są szybciej niż NMDA i intensywnie wpływają na plastyczność synaptyczną^[9]. Cynk jest ich modulatorem, przy czym nawet w niskich stężeniach wzmaga ich działanie, zmieniając stosunek działania receptorów NMDA do AMPA, na korzyść tych drugich. Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. fluoksetyna) mają pozytywny wpływ na sygnalizację tych receptorów, a ich stymulacja uważana jest za jeden z potencjalnych sposobów na walkę z zaburzeniami nastroju^[10]. Pobudzenie AMPA skutkuje między innymi wzrostem omówionego już BDNF.

Wykazuję się też pewien wpływ na receptory kainianu i metabotropowe glutaminianu, jednak jest on bardziej subtelny i również przekłada się na aktywność wcześniej omówionych receptorów, dlatego ten temat można dla uproszczenia pominąć.

Wpływ na receptory serotoniny

Najpowszechniejszą metodą leczenia depresji jest stosowanie leków wpływających na działanie serotoniny. Nie bez powodu, ponieważ jest to jedna z substancji określanych „molekułami szczęścia”. Również cynk ma pewien wpływ na układ serotoninergiczny. Pewne dane wskazują, że inhibitory NMDA mogą powodować nasilony wyrzut serotoniny z neuronów^[11]. Co ważne, chroniczne podawanie cynku może też wpływać na zmiany adaptacyjne w tym układzie, poprzez zwiększenie gęstości receptorów 5-HT1A i 5-HT2A, co wykazano w badaniach na myszach, gdzie zastosowanie antagonistów tych receptorów skutkowało odwróceniem korzystnych efektów. Wykazano także synergię działania z citalopramem, który zyskiwał aktywność nawet w małych dawkach, dzięki obecności dodatkowego cynku^[12]. Podobnie wygląda sytuacja w przypadku fluoksetyny. Oba leki należą do grupy SSRI, czyli inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. W badaniach na szczurkach wskazano też, że stosowanie diety ubogiej w cynk powoduje znaczne osłabienie działania fluoksetyny, która w tych samych dawkach działa skutecznie przy normalnych poziomach cynku oraz podczas dodatkowej suplementacji^[13].

Wpływ na układ adrenergiczny

Ten biometal ma także wpływ na zmiany adaptacyjne w układzie noradrenaliny, modulując reakcję receptorów adrenergicznych w korze mózgowej na substancje, które mają je pobudzać. Wykazano, że chroniczne podawanie cynku skutkuje wzrostem powinowactwa agonistów do receptora α1-adrenergicznego oraz jednoczesne zmniejszenie powinowactwa do β1-adrenergicznego.

Aktywacja α1 powodować może charakterystyczną dla adrenergicznych stymulantów supresję apetytu, co pomaga w leczeniu otyłości. A jak wiadomo, smutki często są zajadane. Może też pośrednio wpływać na działanie glutaminianu, redukując jego toksyczne działanie na neurony. Stwierdzono także brak wpływu na aktywność receptora α2, który jest autoreceptorem zmniejszającym wyrzut noradrenaliny do przestrzeni synaptycznej. Połączenie wpływu na te dwa receptory może skutkować lepszym działaniem noradrenaliny i na układ α-adrenergiczny, co jest też charakterystyczne dla niektórych leków przeciwdepresyjnych.

Wykazano także downregulację receptorów β1−adrenergicznych, przez obniżenie powinowactwa jego agonistów co jest efektem bardzo charakterystycznym dla leków przeciwdepresyjnych z różnych grup. Jednocześnie wykazuje się też wzmacnianie aktywacji receptorów β2−adrenergicznych^[14], co przekłada się na większy wzrost cAMP w komórkach, a to również ciągnie za sobą pewien efekt antydepresyjny.

Cynk a poziom testosteronu

Niski poziom tego androgenu wpływa na funkcje psychologiczne, w tym na odczuwanie lęku i rozwój symptomów depresyjnych. Szczególnie zaburzenia lękowe wiązane są z niskim testosteronem. Wbrew pozorom nie dotyczy to tylko mężczyzn, kobiety także odnoszą benefity z prawidłowego poziomu testosteronu i cierpią przy jego spadku. W pewnym badaniu stwierdzono, że u kobiet nawet podanie jednorazowej dawki testosteronu może zmniejszać odczuwanie strachu^[15]. Stwierdzono także, że kobiety z depresją mają statystycznie niższe ilości testosteronu w porównaniu do zdrowych kobiet, a kuracja przeciwdepresyjna skutkuje wzrostem tego hormonu^[16]. Widoczna jest także poprawa kondycji mentalnej u mężczyzn z wyjściowo niskim testosteronem, u których standardową terapię uzupełniono żelem z testosteronem^[17]. Również u kobiet transdermalne podawanie testosteronu sprzyja wyjściu z lekoopornej depresji^[18].

Przeciwlękowe działanie testosteronu wynika głównie z wpływu jego neurosteroidowych metabolitów na receptory GABA(A)^[19]. Jednak nie jest to jedyny mechanizm regulujący nastrój. Kuracja wysokimi dawkami testosteronu wyraźnie podnosi stężenie transporterów serotoniny, co oznacza także większe stężenia serotoniny w synapsach^[20]. Dla porównania, kuracja antyandrogenami daje odwrotny efekt.

Jak się łatwo domyślić, cynk wpływa także na regulację gospodarki hormonów płciowych. W badaniach na szczurach widać, że dieta uboga w cynk skutkuje niższymi ilościami krążących w ustroju: testosteronu, hormonu luteinizującego i estradiolu, przy czym stwierdzono też silniejszą aromatyzację testosteronu do estradiolu^[21]. Natomiast podawanie cynku niepłodnym mężczyznom z niskimi poziomami testosteronu skutkowało wzrostem poziomu tego hormonu, a także większymi ilościami DHT i wyższą jakością nasienia, co poprawiało też płodność^22].

Inne mechanizmy

Kolejnym aspektem wpływającym na regulację nastroju jest aktywność GSK-3^[23]. Jego nadmierna aktywność wiązana jest z rozwojem choroby dwubiegunowej, Alzheimera i cukrzycy typu II. Cynk, podobnie jak znany z przeciwdepresyjnych właściwości lit, ma zdolność do hamowania ekspresji tej kinazy^[24].

Cynk moduluje też aktywność wielu transporterów neuroprzekaźników wpływających na nastrój, włączając w to dopaminę, GABA i glutaminian.

Efekty badań na ludziach w leczeniu depresji z udziałem cynku

Efektywność cynku jest potwierdzona w licznych badaniach na gryzoniach przy użyciu testów wymuszonego pływania i podwieszania za ogon. Jednak, jak mniemam, najbardziej interesujące dla Was będą badania kliniczne przeprowadzone na ludziach. Tak więc po 12tu tygodniach codziennego przyjmowania 30mg cynku w monoterapii przez osoby otyłe stwierdzono znacząco niższe wyniki w testach oceniających nasilenie depresji w porównaniu do grupy placebo^[7]. W innym badaniu podawano kobietom preparat multiwitaminowy z 7mg cynku lub taki sam preparat bez cynku. Stwierdzono w nim znaczącą różnicę w odczuwaniu złości i redukcję symptomów depresyjnych^[25].

Ciekawe dane dotyczą także zastosowania cynku jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii lekami przeciwdepresyjnymi. Dodanie cynku do leczenia imipraminą znacząco poprawia efekty, szczególnie u osób, które wcześniej wydawały się być oporne na działanie tego środka^[26]. Większą efektywność wykazuję się także w łączeniu cynku z najczęściej obecnie stosowanymi w leczeniu depresji lekami SSRI^[27]. A jak wcześniej wspomnieliśmy, jest to udokumentowane szczególnie dla fluoksetyny i citalopramu^[28].

Podsumowanie

Depresja jest poważną chorobą, na której rozwój składa się wiele czynników. Nawet tak pozornie błahych, jak niedobór substancji odżywczych. Szczególną uwagę należy poświęcić podaży cynku, który jak się okazuje, ma kluczowe znaczenie w patofizjologii depresji. Wielokierunkowość jego działania może kompleksowo wspomóc w walce z depresją, zarówno w monoterapii, jak i jako terapia uzupełniająca dla klasycznych leków, nawet w postaci lekoopornej.

[bg_collapse view="link" color="#92d500" icon="arrow" expand_text="Bibliografia " collapse_text="Bibliografia (zwiń)" ]

[1] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4790399/
[3] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1099-1077(199903)14:23.0.CO;2-6/abstract
[4]
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15001809
[6] https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/497854
[7]
[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4416968/
[9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17504104
[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17430149
[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7904243
[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12866724
[13] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0031938408002096
[14] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11752207
[15]
[16] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24286389/
[17] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12505808/
[18] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20394176/
[19] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12488111/
[20] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4585531/
[21]
[22] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7271365/
[23] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3055312/
[24]
[25] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20087376
[26] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19278731
[27] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23602205
[28] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3796297/
Napisano w inspiracji pracą doktorską Pani Agnieszki Cichy „BADANIE PRZECIWDEPRESYJNYCH MECHANIZMÓW DZIAŁANIA JONÓW CYNKU” 2009 r. Wydział Farmaceutyczny Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
W tekście wykorzystano wyniki badań przeprowadzonych przez tą Panią i opublikowane w wymienionej pracy. [/bg_collapse]