CBD – terapeutyczna moc roślin 

Od kilku lat w społeczeństwie nie opada temat leczniczych właściwości pewnych związków zawartych w marihuanie. Sama marihuana ma dwojaką naturę, ponieważ może zarówno szkodzić jak i pomagać. Jak się jednak okazuje, niektóre z jej składników niosą jedynie prozdrowotne właściwości. Pomimo wielu kontrowersji i burzliwych dyskusji, dostęp do olejków z izolowanym kannabidiolem bez psychoaktywnego THC w końcu staje się bezproblemowy dla każdej potrzebującej osoby. W obliczu nowych możliwości jakie oferuje nam ten związek, przyjrzyjmy się jego walorom zdrowotnym i przeanalizujmy kto może z niego czerpać potencjalne korzyści.

Czym jest CBD?

By niczego nie pominąć, na początku zaczerpnijmy trochę wiedzy teoretycznej. Kannabidiol jest fitokannabinoidem zawartym w konopiach, który po raz pierwszy został wyizolowany w 1940 roku. W przeciwieństwie do najbardziej znanego kannabinoidu - delta-9-tetrahydrokannabinolu, nie wykazuje działania psychoaktywnego, nie odurza i nie może być stosowany rekreacyjnie, jednak mimo to może działać przeciwlękowo i przeciwdepresyjnie. Wyróżniamy aż 30 stereoizomerów kannabidiolu.

Ważne, by wybierać olejki CBD wytwarzane z kwiatostanów konopi, a nie wyłącznie z ich nasion, byśmy mogli cieszyć się właściwym działaniem terapeutycznym. Ze względu na brak lub jedynie śladowe ilości THC, olejki takie są legalne i bezpieczne.

Głównymi receptorami układu kannabinoidowego są CB1 i CB2, przy czym kannabidiol jest antagonistą pierwszego i częściowym agonistą drugiego^[1]. Receptory CB2 zlokalizowane są głównie w komórkach odpornościowych i w komórkach glejowych w mózgu. Należy nadmienić jednak, że kannabidiol jest związkiem wielozadaniowym, gdyż jego powinowactwo do receptorów kannabinoidowych nie jest wysokie, a znaczna część pozytywnych efektów tego związku jest zależna od innych mechanizmów^[2].

Interakcję notuje się także z receptorami TRP, szczególnie z receptorem TRPV-1, TRPA-1 oraz TRPM8. Innymi targetami są PPAR-γ ulegające aktywacji oraz receptory GPR55 (również należące do układu kannabinoidowego), które są antagonizowane. Nasilane jest również działanie receptorów glicynowych α3 i α1.

CBD jest także częściowym agonistą receptorów układu serotoninergicznego, szczególnie podtypu 5-HT-1A. Ten mechanizm skutkuje między innymi działaniem przeciwlękowym i przeciwpsychotycznym oraz kilkoma innymi działaniami, wymienionymi w dalszej części artykułu.

Jakie są różnice pomiędzy olejkiem CBD a marihuaną?

W marihuanie poza CBD znaleźć możemy kilka innych kannabinoidów (skromnie mówiąc, bo jest ich ponad 80), z których nie wszystkie cechują się tak korzystnym wpływem na zdrowie, a wręcz mogą powodować pewne zaburzenia gdy są nadużywane. Wśród pozostałych związków wyróżniamy między innymi delta-9 i delta-8 tetrahydrokannabinol (THC), kannabinol (CBN), kannabinodiol (CBND), kannabitriol (CBT), kannabigerol (CBG), kannabichromen (CBC), kannabicyklol (CBL) i inne. W olejku CBD znajdziemy wyłącznie kannabidiol, dzięki czemu można precyzyjniej oszacować działanie, które wywrze na organizm po przyjęciu i zachować wyłącznie potencjał terapeutyczny, bez rekreacyjnego.

Dzięki właściwościom przeciwzapalnym, CBD może przynosić ulgę w przewlekłych dolegliwościach bólowych.

Kannabidiol przez interakcję z CB1 i PPARγ zmniejsza ekspresję czynników prozapalnych, takich jak NF-kB i cyklooksygenaza-2 (COX-2)^[3]. Hamowanie COX-2 jest mechanizmem charakterystycznym dla popularnych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych działających przeciwbólowo.

W percepcję bólową zaangażowane są także receptory z rodziny TRP. Kannabinoidy mogą aktywować podtypy TRPA1 oraz TRPV1, co powoduje słabsze przekazywanie sygnałów bólowych. Jest to kolejny mechanizm odpowiadający za anelgestyczne właściwości CBD i marihuany. Dobrze znany jest wpływ CBD i jego metabolitów na receptor wanilloidowy TRPV1 (bądź też VR1), który aktywowany jest przez kapsaicynę. CBD stymuluje te receptory z efektywnością podobną do kapsaicyny właśnie. Dzięki temu powoduje zmniejszenie ich wrażliwości na działanie bodźców bólowych^[4]. W celu redukcji bólu bywają stosowane kremy i maści z kapsaicyną, by lokalnie zmniejszyć wrażliwość receptorów VR1. Z podobnych powodów bywają stosowane maści zawierające CBD.  Szczególnie ciekawa jest też interakcja z TRPM8, który jest aktywowany podczas ekspozycji na zimno lub przez środki chłodzące, takie jak mentol. Właśnie z uwagi na działanie tego receptora bierzemy mentolowe tabletki na ból gardła, a bolące kolano traktujemy chłodnym okładem.

Aktywacja receptorów CB2 wraz z inhibicją hydroksylazy amidu kwasów tłuszczowych (FAAH)[2] i zablokowaniem wychwytu zwrotnego przez metabolity (+)-5′-DMH-CBD oraz (+)-7-hydroksy-5′-DMH-CBD[4] skutkuje wyrzutem i zwiększeniem koncentracji krążących endokannabinoidów – anandamidu i 2-arachidonoiloglicerolu (2-AG), które znane są z działania redukującego ból i poprawiającego nastrój w trakcie aktywności fizycznej, a efekt ten znamy też pod nazwą „euforii biegacza”. Nasilone uwalnianie tych związków pozwala na redukcję bólu również tego, który nie wynika z obciążeń treningowych, a z różnych innych przyczyn. Obniżone poziomy endokannabinoidów mogą być jedną z przyczyn dolegliwości bólowych w chorobach takich jak fibromialgia, zespół jelita drażliwego oraz w migrenach^[5].

Jeszcze jednym mechanizmem zaangażowanym w działanie anelgestyczne jest nasilanie działania receptorów α3 glicyny^[6], dzięki czemu wykazywana jest skuteczność w leczeniu przewlekłego i neuropatycznego bólu.

CBD jest allosterycznym modulatorem receptorów delta- i mu-opioidowych^[7]. Aktywacja tych receptorów daje bardzo efektywne działanie neutralizujące ból, a mechanizm ten wykorzystywany jest przez silne leki, takie jak tramadol, morfina czy fentanyl i jego pochodne. Wykazuje się synergię działania pomiędzy CBD a opioidami, dzięki czemu można spotęgować efekt terapeutyczny lub zmniejszyć dawki opioidów, które mogą nieść za sobą szereg naprawdę poważnych skutków ubocznych.

Olejki konopne znane są ze skuteczności w lekoopornej postaci padaczki.

Historia wykorzystania Cannabis w leczeniu padaczki sięga końca XIX wieku, gdy angielscy neurolodzy – Reynolds i Gowers zaczęli używać tej rośliny w celach stricte terapeutycznych. W patogenezie epilepsji dużą rolę odgrywa nadmierna aktywacja układu glutaminianergicznego, a co za tym idzie zbyt silne pobudzenie mózgu. Kannabidiol wykazuje działanie ochronne przed nadpobudliwością receptorów tego układu, włączając w to receptory NMDA, AMPA i kainianiu^[8]. CBD wykazuje efektywność w zmniejszaniu częstotliwości ataków spowodowanych zahamowanym lub źle działającym układem GABA, jednak nie jest efektywny w przypadku zablokowania receptorów glicyny^[9].

W pewnym badaniu^[10] wykazano, że 7 na 8 osób chorujących na epilepsję, które nie reagowały na inne dotychczas znane leki poprawiło swój stan w wyniku przyjmowania kannabidiolu, gdy w grupie placebo tylko jedna osoba doznała poprawy. Istnieje coraz więcej przesłanek mówiących o silnym potencjale antyepileptycznym kannabinoidów^[11][12], co sprawia że neurolodzy jeszcze nieśmiało, aczkolwiek coraz częściej zalecają swoim pacjentom próby z olejkami i innymi produktami konopnymi.

Wielu zainteresować powinien wpływ na samopoczucie, jakość snu oraz redukcję lęków, szczególnie w przypadku fobii społecznej i wystąpień publicznych.

Za to odpowiada głównie układ serotoninergiczny, a jak wiadomo, serotonina jest molekułą szczęścia. CBD jest ligandem dla receptora 5-HT-1A tego układu oraz w dużo mniejszym stopniu 5-HT-2A^[13]. Powinowactwo do obu tych receptorów jest silniejsze niż w przypadku THC. W badaniu na myszach, efekty terapeutyczne CBD zbliżone są do tych uzyskiwanych przy terapii lekiem przeciwdepresyjnym – imipraminą^[14]. Co ważne, CBD daje efekt szybki^[15], w przeciwieństwie do popularnych leków z grupy SSRI, gdzie na początku terapii może następować nawet pogorszenie stanu pacjenta. Efekt powinien utrzymywać się w trakcie kuracji, bez osłabiania działania.

Olejki CBD wydają się być świetnym wsparciem dla osób zmagających się z fobią społeczną i zahamowaniami. Kannabidiol w eksperymentach, w których poddawano ochotników występom publicznym redukował towarzyszący temu stres^[16]. Nawet po jednorazowej dawce przyjętej przed publicznym wystąpieniem CBD może zmniejszyć stres i dyskomfort z tego wynikający oraz zapobiec zaburzeniom kognitywnym, dzięki czemu nie ma większych problemów z zapominaniem informacji, które mieliśmy przed publicznością przedstawić^[17]. Działanie przeciwlękowe CBD wynika z wpływu na aktywność obszarów limbicznych i paralimbicznych mózgu, które uczestniczą w przetwarzaniu emocji^[18].

Potencjalnej poprawy mogą spodziewać się osoby cierpiące na bezsenność, gdyż w badaniach CBD znacznie ułatwiało zasypianie, w porównaniu do grupy placebo^[10]. Pewne przesłanki wskazują także na skuteczność w poprawie jakości snu w zespole stresu pourazowego (PTSD)^[19], choć to tylko case study. Tak czy inaczej, informacje są ciekawe i zachęcają do dalszych badań.

Poza wpływem na receptory serotoniny, również anandamid ma znaczenie dla naszego nastroju. Może on między innymi korzystnie wpływać na odczuwanie motywacji i przyjemności, szczególnie tej wynikającej ze spożycia pokarmów. Słodkich, oczywiście. Ten związek występuje między innymi w kakao, dlatego czekolada jest tak smaczna.

Alternatywne terapie w leczeniu nowotworów są gorącym tematem. Wiele wskazuje na to, że CBD jest bardzo efektywnym środkiem wspomagającym leczenie i to nie tylko w medycynie paliatywnej.

Wskazuje się, że ekstrakty z Cannabis wykazują skuteczność w hamowaniu proliferacji komórek nowotworowych, a nawet mogą prowadzić do ich obumierania przez zmniejszenie ich zdolności do produkcji energii, a największy potencjał kryje się w kannabidiolu^[20]. Może on zwiększać ekspresję ICAM-1 w komórkach raka płuc, które są lizowane dzięki sprawniejszemu działaniu komórek lymphokine-activated killer (LAK)^[21]. Poprzez wpływ na CB2 i regulację ekspresji  Nox4 i p22phox, CBD może być też pomocny w białaczce^[22]. Kolejnym typem badanych nowotworów są te atakujące jelito. W badaniach wykazano, że kannabidiol hamuje proliferację komórek nowotworowych, nie wykazując takiego działania w stosunku do komórek zdrowych^[23]. Właściwości antynowotoworowe wykazano także w przypadku glejaka^[24].

Poważnym czynnikiem wyniszczającym organizm w nowotworach jest spadek apetytu, znacznie obniżający podaż energii i składników odżywczych, co skutkuje błyskawicznym wręcz katabolizmem. Ten z pozoru banalny czynnik jest na tyle ważny, że nie sposób go pominąć gdy podchodzimy poważnie do tematu leczenia. Dlatego też medycyna oferuje wiele możliwości, jak bogato energetyczne suplementy diety, czy też odżywianie do i pozajelitowe. Po raz kolejny należy wspomnieć o roli wzrastającego anandamidu w czasie kuracji olejkami CBD, który może podnosić apetyt przez większe odczuwanie przyjemności wynikającej ze smaku posiłków. Aktywacja receptorów serotoninergicznych z kolei przekłada się na redukcję odczuwania nudności i wymiotów^[25].

Anandamid (po raz kolejny) ma zdolność do hamowania rozrostu komórek raka piersi przez interakcję z receptorami prolaktyny, hamując jej działanie^[26].

Interesujący jest także fakt neuroprotekcyjności i wspomagania leczenia chorób neurodegeneracyjnych.

Nadmierny stres oksydacyjny jest poważnym czynnikiem zagrażającym zdrowiu układu nerwowego. Kannabinoidy okazują się być efektywnie działającymi przeciwutleniaczami, chroniąc w ten sposób neurony przed degeneracją. Jak wskazują dane naukowe, potencjał ochronny w tym przypadku jest silniejszy niż w przypadku najpopularniejszych przeciwutleniaczy, czyli witamin C i E (alfa-tokoferolu)^[5]. W badaniach sprawdzano działanie kannabinoidów z równoczesnym podawaniem antagonistów receptorów kannabinoidowych co nie zaburzyło działania neuroprotekcyjnego. Wskazuje to na niezależność działania ochronnego od układu receptorów CB. Dla przykładu, aktywacja 5-HT-1A-R może nasilać mózgowy przepływ krwi, który również działa neuroprotekcyjnie^[27]. Wpływ na krążenie mózgowe daje także potencjał terapeutyczny w przypadku niedokrwienia mózgu^[28].

CBD pomocny może być także w walce z Alzheimerem. Zastosowanie tego fitokannabinoidu może chronić układ nerwowy przed wynikającym z nadmiernej ilości beta-amyloidów wzrostem wolnych rodników tlenowych, peroksydacją lipidów, zwiększaniem koncentracji wewnątrzkomórkowych jonów wapnia, fragmentacją DNA oraz wzrostem poziomu enzymu kaspazy-3, który jest zaangażowany w sygnalizację komórkową prowadzącą do apoptozy^[29].

Kannabidiol ma też kilka atrakcyjnych, mniej znanych właściwości pozytywnie wpływających na kondycję układu sercowo-naczyniowego.

Jedną z nich jest hamowanie enzymu 15-lipooksygenazy (15-LOX), co jest czynione głównie przez jeden z metabolitów CBD - cannabidiol-2',6'-dimethyl ether (CBDD)^[30]. Ten enzym jest mocno zaangażowany w powstawanie stanów zapalnych prowadzących do miażdżycy,  tak więc zmniejszanie jego aktywności jest wysoce pożądanym zjawiskiem.

Antagonizm GPR55 odpowiedzialny jest za właściwości obniżające ciśnienie krwi. W badaniach na szczurach wykazano także wpływ CBD na hamowanie wzrostu ciśnienia krwi i tętna w reakcji na stres, a efekt ten po raz kolejny jest zasługą agonizmu 5-HT-A1^[31].

Czy osoby zmagające się z autoimmunologią również mogą wspomóc się olejkiem CBD?

Owszem, szczególnie w przypadku dominacji ramienia Th17 układu immunologicznego, które może być hamowane w reakcji na podaż kannabidiolu^[32]. W eksperymentalnym modelu astmy wykazano, że CBD może hamować syntezę cytokin prozapalnych. Potwierdzony został spadek cytokin obu ramion - Th1 (TNF-α i IL-6) oraz Th2 (IL-4, IL-13, IL-10 i IL-5), dzięki czemu redukowane są przewlekłe zapalenia towarzyszące autoimmunizacji.

Kannabinoidy mogą kontrolować nawet ryzyko powstawania cukrzycy. W badaniu na myszach, osobniki poddawane kuracji kannabidiolem miały zdecydowanie mniejszy odsetek zachorowań na autoimmunologiczną cukrzycę typu I^[33]. W grupie z CBD diagnozę postawiono tylko u 32% grupy w porównaniu do 86% w grupie placebo. Jednocześnie stwierdzono efekt immunomodulujący, objawiający się wzrostem IL-10 i spadkiem IL-12. Stwierdza się także supresję ogółu cytokin ramienia Th1, które towarzyszy temu rodzajowi cukrzycy^[34].

W dobie zalewającej społeczeństwo fali wszelkich chorób z kategorii autoagresji, działanie immunomodulujące kannabinoidów jest bardzo atrakcyjną perspektywą.

Kannabinoidy wspierają zdrowie jelit.

I jest to poparte danymi naukowymi. Działanie układu endokannabinoidowego zaangażowane jest w regulację produkcji cytokin zapalnych w enterocytach, szybkość regeneracji ran i nadżerek oraz hamowanie rozrostu komórek nowotworowych w przypadku IBD i raka okrężnicy^[35]. Sugeruje się, że działanie ochronne przed IBD wynika po części ze zdolności do aktywowania PPARγ^[36] i blokowania prozapalnych właściwości lipopolisacharydów^[37] oraz z właściwości przeciwutleniających^[38].

Interesującą informacją jest to, że kannabinoidy, a wśród nich i kannabidiol mogą wykazywać działanie przeciwbakteryjne nawet w stosunku do patogenów opornych na antybiotyki, co zostało udowodnione w przypadku infekcji bakterią Staphylococcus aureus oporną na metycylinę (MRSA)^[39].

Czy olejek CBD może być pomocny w… uzależnieniu od marihuany?

Okazuje się, że tak! I wbrew powszechnym opiniom – tak, marihuana może uzależniać i tak, nadużywana może powodować poważne uszczerbki na zdrowiu, głównie w postaci zaburzeń pamięci i snu, stanów lękowych oraz psychoz^{[40][41][42][43]}. Przewlekła ekspozycja na działanie tej popularnej używki odbija się na gęstości receptorów kannabinoidowych^[1]. Tak jak w przypadku większości receptorów w mózgu, zbyt silne/częste pobudzanie jakiegoś rodzaju oznacza, że dzieje się coś co zaburza homeostazę. By do niej powrócić, naturalny mechanizm obronny nakazuje zmniejszyć ilość receptorów by osłabić działanie substancji, która nadmiernie aktywuje dany układ. Tak też jest z receptorem CB1, który w głównej mierze odpowiada za psychoaktywne działanie marihuany. Obniżona ich gęstość sprawia, że gdy nie jesteśmy pod wpływem działania THC to nasze endogenne kannabinoidy nie są w stanie wywołać efektu, który będzie w stanie utrzymać nas w prawidłowej kondycji fizycznej i psychicznej.

Zastosowanie izolowanego CBD może po pierwsze zmniejszać działanie THC, ze względu na blokowanie receptorów CB1. Dzięki temu zmniejsza się parcie na palenie, ponieważ słabiej działająca używka już nie jest tak atrakcyjna. CBD redukuje też część niepożądanych efektów przyjmowania THC, takich jak ospałość, gorszy czas reakcji, czy problemy z pamięcią dnia następnego^[44]. THC u niektórych może powodować stany lękowe, natomiast obecność CBD może zmniejszyć ten efekt^[43].

Z drugiej strony natomiast blokowanie receptorów powoduje ich upregulację, czyli zwiększenie gęstości, poprzez mechanizm odwrotny do tego opisanego we wcześniejszym akapicie – słabo działające receptory trzeba rozmnożyć, by dojść do homeostazy. W tym przypadku przewrotność natury wskazuje na częściową prawdę płynącą z porzekadła, mówiącego że należy się leczyć tym, czym się struło.

A co z innymi uzależnieniami?

Również CBD może być pomocne. Przykładem są nałogowi palacze papierosów. W jednej próbie wykazano zmniejszenie aż o 40% ilości wypalanych papierosów w trakcie tygodnia z inhalacjami z kannabidiolu, przy czym w grupie placebo nie stwierdzono istotnych różnic^[45].

Najcięższym i najbardziej wyniszczającym typem uzależnienia jest to dotyczące opioidów. Na szczęście kannabidiol może potencjalnie wspomóc wyjście nawet z takiego nałogu. W eksperymentalnych próbach wykazano, że administracja CBD wpływa na mniejsze odczuwanie satysfakcji z przyjmowania morfiny i heroiny, co przekłada się na większą kontrolę nad pociągiem do tych substancji^[46][47]. Przykrą informacją jednak jest to, że w przypadku kokainy nie wykazano podobnej zależności. Zatem lepiej kokainy unikać.

Wskazaliśmy już multum pozytywów wynikających ze stosowania CBD. Czym jeszcze może nas zaskoczyć ten środek?

A na przykład potencjałem terapeutycznym w chorobach prionowych, wśród których wyróżniamy między innymi chorobę wściekłych krów (BSE), chorobę Creutzfeldta–Jakoba (CJD) czy też trzęsawkę (scrapie)^[48]. W modelu choroby scrapie wykazano działanie ochronne CBD przed neurotoksycznością prionów i zmniejszenie ich akumulacji.

Kannabidiol może służyć jako potencjalny lek na trądzik, gdyż reguluje aktywność gruczołów łojowych i wpływa na stan skóry poprzez kilka mechanizmów, a jest dużo bezpieczniejszy i nie daje tak mnogich i silnych skutków ubocznych jak najczęściej stosowane leki z izotretynoiną^[49].

Kuracja CBD może także przyspieszać zrastanie się złamanych kości, co wykazano w badaniach na myszach^[50]. Kannabinoidy mogą być pomocne także przy łuszczycy, dzięki zdolności do hamowania proliferacji keratynocytów^[51]. Działania immunosupresyjne i przeciwzapalne natomiast mogą być pomocne w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS)^[52].

Czy olejki CBD są bezpieczne?

W ogólnym ujęciu tak, raczej nie notuje się skutków ubocznych, przy czym korzyści są znaczne. Przy przyjęciu oralnym dawki do 1500mg dziennie nie powodowały toksyczności. Aczkolwiek trzeba mieć na uwadze, że CBD metabolizowany jest przez pewne izoenzymy cytochromu P450 w wątrobie i może zmniejszać ich aktywność, a to może skutkować interakcjami z innymi lekami, zwiększając lub wydłużając ich działanie.. Efekt ten jest oczywiście zależny od dawki, minimalne ilości dzienne CBD nie muszą wpływać znacząco na te enzymy, jednak jest to kwestia mocno osobnicza. Wśród hamowanych przez CBD enzymów wymienić można CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP2A6 które są blokowane na zasadzie konkurencyjnej inhibicji, jednak CYP2A6 jest hamowany także w niekompetycyjny sposób, podobnie jak CYP2B6. Osłabiane są także enzymy CYP3A, szczególnie 3A7 i 3A4. Warto zatem zasięgnąć porady lekarza, gdy planujemy łączenie olejku CBD z jakimkolwiek lekiem. Wśród leków, co do których znamy interakcję z CBD wymienić można sildenafil (Viagra), warfarynę, klobazam oraz kilka innych leków przeciwpadaczkowych.

Podsumowanie

Pojawienie się na rynku łatwo dostępnych produktów z kannabidiolem dostarcza wielu świeżych możliwości terapeutycznych w dolegliwościach, w których do tej pory problematyczne było dobranie skutecznej kuracji. Mnogość form, którymi można dostarczyć CBD również jest imponująca. W przypadku miejscowego bólu możemy sięgnąć po maści z tym fitokannabinoidem, natomiast przy przewlekłych, ogólnoustrojowych chorobach do dyspozycji mamy olejki o różnych koncentracjach (także w formie nanocząsteczek i liposomów), kapsułki, pasty, napoje, czy też olejki do waporyzacji. Biorąc pod uwagę brak skutków ubocznych kuracji notowany w większości badań, bilans korzyści i strat wydaje się być bezsprzecznie pozytywny.

________________________________________________________________________________________________________________________

^[1] R G Pertwee „The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2219532/

^[2] Orrin Devinsky et al.”Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707667/

^[3] Mauríciodos-Santos-Pereira "Co-administration of cannabidiol and capsazepine reduces L-DOPA-induced dyskinesia in mice: Possible mechanism of action" http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611630153X

^[4] Tiziana Bisogno et al. "Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide" https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1573017/

^[5] Smith SC, Wagner MS „Clinical endocannabinoid deficiency (CECD) revisited: can this concept explain the therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions?”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24977967

^[6] Wei Xiong et al. „Cannabinoids suppress inflammatory and neuropathic pain by targeting α3 glycine receptors”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3371734/

^[7] Kathmann M et al. „Cannabidiol is an allosteric modulator at mu- and delta-opioid receptors.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16489449

^[8] A. J. Hampson et al. „Cannabidiol and (−)Δ9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC20965/

^[9] Consroe P et al. „Effects of cannabidiol on behavioral seizures caused by convulsant drugs or current in mice.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6129147/

^[10] Carlini EA, Cunha JM. „Hypnotic and antiepileptic effects of cannabidiol.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7028792

^[11] Orrin Devinsky et al. „EFFICACY AND SAFETY OF EPIDIOLEX (CANNABIDIOL) IN CHILDREN AND YOUNG ADULTS WITH TREATMENT-RESISTANT EPILEPSY: INITIAL DATA FROM AN EXPANDED ACCESS PROGRAM”

https://www.aesnet.org/meetings_events/annual_meeting_abstracts/view/1868751

^[12] Brenda E. Porter and Catherine Jacobson „Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant epilepsy”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4157067/

^[13] Ethan B. Russo et al. „Agonistic Properties of Cannabidiol at 5-HT1a Receptors”

https://link.springer.com/article/10.1007/s11064-005-6978-1

^[14] TV Zanelati et al. "Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT1A receptors"

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2823358/

^[15] Linge R et al. "Cannabidiol induces rapid-acting antidepressant-like effects and enhances cortical 5-HT/glutamate neurotransmission: role of 5-HT1A receptors."

^[16] Zuardi AW et al. "Effects of ipsapirone and cannabidiol on human experimental anxiety."

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22290374/

^[17] Bergamaschi MM et al. "Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naïve social phobia patients."

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307846/

^[18] Crippa Jaet al. "Effects of cannabidiol (CBD) on regional cerebral blood flow."

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14583744/

^[19] Scott Shannon, MD, ABIHM et al. "Effectiveness of Cannabidiol Oil for Pediatric Anxiety and Insomnia as Part of Posttraumatic Stress Disorder: A Case Report"

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5101100/

^[20] Sindiswa T. Lukhele and Lesetja R. Motadi "Cannabidiol rather than Cannabis sativa extracts inhibit cell growth and induce apoptosis in cervical cancer cells"

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5009497/

^[21] Haustein M et al. "Cannabinoids increase lung cancer cell lysis by lymphokine-activated killer cells via upregulation of ICAM-1."

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25069049

^[22] Robert J. McKallip et al. "Cannabidiol-Induced Apoptosis in Human Leukemia Cells: A Novel Role of Cannabidiol in the Regulation of p22phox and Nox4 Expression"

http://molpharm.aspetjournals.org/content/70/3/897.full

^[23] BarbaraRomano et al. "Inhibition of colon carcinogenesis by a standardized Cannabis sativa extract with high content of cannabidiol" http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711313004728

^[24] Paola Massi et al. "Antitumor Effects of Cannabidiol, a Nonpsychoactive Cannabinoid, on Human Glioma Cell Lines"

http://jpet.aspetjournals.org/content/308/3/838.short

^[25] EM Rock et al. "Cannabidiol, a non-psychotropic component of cannabis, attenuates vomiting and nausea-like behaviour via indirect agonism of 5-HT1A somatodendritic autoreceptors in the dorsal raphe nucleus"

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3423241/

^[26] Luciano De Petrocellis et al. "The endogenous cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell proliferation"

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC20983/

^[27] Kenichi Mishima et al. "Cannabidiol Prevents Cerebral Infarction Via a Serotonergic 5-Hydroxytryptamine1A Receptor–Dependent Mechanism"

http://stroke.ahajournals.org/content/36/5/1071.long

^[28] Hayakawa K et al. "Delayed treatment with cannabidiol has a cerebroprotective action via a cannabinoid receptor-independent myeloperoxidase-inhibiting mechanism."

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17437545

^[29] Teresa Iuvone et al. "Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from Cannabis sativa, on β-amyloid-induced toxicity in PC12 cells"

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2003.02327.x/full

^[30] Takeda S et al. „Cannabidiol-2',6'-dimethyl ether, a cannabidiol derivative, is a highly potent and selective 15-lipoxygenase inhibitor.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19406952

^[31] Leonardo BM Resstel et al. „5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2697769/

^[32] Kozela E et al. „Cannabinoids decrease the th17 inflammatory autoimmune phenotype.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23892791

^[33] Lola Weiss et al. „Cannabidiol Arrests Onset of Autoimmune Diabetes in NOD Mice”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2270485/

^[34] Weiss L et al. „Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16698671

^[35] Izzo AA et al. „Cannabinoids in intestinal inflammation and cancer.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19442536

^[36] Esposito G et al. „Cannabidiol in inflammatory bowel diseases: a brief overview.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22815234

^[37] Daniele De Filippis et al. „Cannabidiol Reduces Intestinal Inflammation through the Control of Neuroimmune Axis”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3232190/

^[38] Borrelli F et al. „Cannabidiol, a safe and non-psychotropic ingredient of the marijuana plant Cannabis sativa, is protective in a murine model of colitis.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690824

^[39] Appendino G et al. „ Antibacterial cannabinoids from Cannabis sativa: a structure-activity study.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18681481

^[40] Dragt S et al. „Cannabis use and age at onset of symptoms in subjects at clinical high risk for psychosis.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21883099/

^[41] Large M et al. „Cannabis use and earlier onset of psychosis: a systematic meta-analysis.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21300939/

^[42] D'Souza DC et al. „Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19609589/

^[43] Raymond J. M. Niesink and Margriet W. van Laar „Does Cannabidiol Protect Against Adverse Psychological Effects of THC?”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3797438/

^[44] Nicholson, Anthony N. MD, PhD et al. „Effect of Δ-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol on Nocturnal Sleep and Early-Morning Behavior in Young Adults”

http://journals.lww.com/psychopharmacology/Abstract/2004/06000/Effect_of__DELTA__9_Tetrahydrocannabinol_and.11.aspx

^[45] Celia J.A. Morgan et al. „Cannabidiol reduces cigarette consumption in tobacco smokers:

Preliminary findings”

^[46] Katsidoni V et al. „Cannabidiol inhibits the reward-facilitating effect of morphine: involvement of 5-HT1A receptors in the dorsal raphe nucleus.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22862835

^[47] Yanhua Ren et al. „Cannabidiol, a nonpsychotropic component of cannabis, inhibits cue-induced heroin-seeking and normalizes discrete mesolimbic neuronal disturbances”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2829756/

^[48] Sevda Dirikoc et al. „Nonpsychoactive Cannabidiol Prevents Prion Accumulation and Protects Neurons against Prion Toxicity”

http://www.jneurosci.org/content/27/36/9537.long

^[49] Attila Oláh et al. „Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammatory effects on human sebocytes”

http://www.jci.org/articles/view/64628

^[50] Kogan NM et al. „Cannabidiol, a Major Non-Psychotropic Cannabis Constituent Enhances Fracture Healing and Stimulates Lysyl Hydroxylase Activity in Osteoblasts.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25801536

^[51] Jonathan D.Wilkinson et al. „Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis”

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S092318110600315X

^[52] A. M. Malfait et al. „The nonpsychoactive cannabis constituent cannabidiol is an oral anti-arthritic therapeutic in murine collagen-induced arthritis” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC16904/