Pregnenolon cz. 2 – Mózg na sterydach 

Czym jest pregnenolon wiemy już z pierwszej części artykułu, w której poruszone zostały aspekty dotyczące hormonów płciowych i zdrowia nadnerczy. Zgodnie z obietnicą, tym razem przyjrzymy się efektom tego steroidu i jego pochodnych na zdrowie mózgu, funkcje poznawcze i samopoczucie.

W jaki sposób pregnenolon wpływa na zdrowie układu nerwowego?

Wpływ tego steroidu na układ nerwowy jest obszerny, na co wskazuje też notowanie jego wyższych stężeń w tkance nerwowej niż we krwi. Warto też wspomnieć, że nie tylko pregnenolon ale i jego metabolity, takie jak siarczan pregnenolonu, allopregnanolon, dehydroepiandrosteron i jego siarczan oraz progesteron także wykazują działanie neuroaktywne. Idąc tym tropem, dostarczając zaledwie jednego składnika, możemy otrzymać pakiet korzyści wynikający z aktywności wszystkich wymienionych hormonów.

Odpowiedni poziom neurosteroidów przyczynia się do ochrony tkanki nerwowej przed degeneracją oraz szybszej odbudowy szkód wynikających z urazu lub przewlekłej ekspozycji na czynniki niesprzyjające zdrowiu mózgu. Na regenerację neuronów wpływa sprawniejsza produkcja czynnika wzrostu neuronów – BDNF[1], który regeneruje neurony dopaminergiczne i cholinergiczne. Pobudzenie neuroplastyczności, czyli zdolności do adaptacji mózgu do nowych warunków osiągane jest dzięki modulacji receptorów glutaminianu przez pregnenolon i jego pochodne. Ten proces jest również kluczowy dla formowania się pamięci.

Jednym z poważniejszych czynników, wpływających na uszkodzenia neuronów i powstawanie chorób neurodegeneracyjnych jest ekscytotoksyczne działanie glutaminianu, który w zbyt wysokich stężeniach może powodować nadmierną migrację jonów wapnia do wnętrza komórek. W obecności aromatazy pregnenolon chroni mózg przed ekscytotoksycznością wywołaną kwasem kainowym[2]. Natomiast siarczan pregnenolonu może chronić również przed cytotoksycznością indukowaną nadmierną aktywacją receptorów AMPA, przez mechanizmy niezależne od tych hamujących toksyczność NMDA i kwasu kainowego[3]. Co więcej, pregnenolon chroni także przed uszkodzeniami wywołanymi beta-amyloidem[4], który wiązany jest z powstawaniem choroby Alzheimera. Na ochronę neuronów wpływa także stymulacja odbudowy osłonek mielinowych.

Zastanawiacie się pewnie, czy stosowanie pregnenolonu może przynieść odczuwalne korzyści dla samopoczucia?

Oczywiście! A powodem tego jest interakcja z układami kilku kluczowych dla dobrego nastroju i stabilności psychicznej neuroprzekaźników. Neurosteroidy wykazują interakcję głównie z receptorami GABA i NMDA, a także z receptorem sigma układu opioidowego[5].

Dzięki allosterycznej modulacji receptora GABA, pregnenolon wpływa na przepływ jonów po przyłączeniu się do niego kwasu gamma-aminomasłowego, regulując tym samym jego działanie. Dzięki GABA możliwe jest hamowanie układu nerwowego i charakterystyczne dla niego odprężenie, redukcja lęków, znoszenie zahamowań społecznych i mniejsze odczuwanie stresu. Bacząc na napięcie nerwowe, jakie wywołuje w nas zazwyczaj życie w cywilizowanym świecie, efekt ten wydaje się być niezwykle korzystny i pożądany.

Kolejnym receptorem, z którym pregnenolon i jego pochodne mogą reagować jest receptor NMDA należący do układu glutaminianergicznego. Receptory te dominują w ludzkim mózgu, a za zadanie mają pobudzanie go do pracy. Jednoczesne modulowanie receptorów GABA i NMDA pozwala na regulację stanów pobudzenia i wyciszenia mózgu, dostosowując nasz stan psychiczny do sytuacji w jakiej się znajdujemy.

Szczególnie ciekawa jest właściwość agonizmu receptorów sigma-1 przez pregnenolon. Aktywacja tego receptora przyczynia się do działania przeciwdepresyjnego i ograniczającego stres. Dzieje się tak między innymi ze względu na wzrost neurotropowego czynnika BDNF, który poprawia neuroplastyczność i przyspiesza efekty terapeutyczne w depresji[1]. Warto wspomnieć, że z wpływu na ten receptor znane są niektóre używki, takie jak kokaina, DXM, ketamina, DMT oraz niektóre leki z grupy SSRI i opioidów, co jest jednym z powodów poprawy samopoczucia po ich zażyciu.

Wykazano także, że wzrost allopregnanolonu wywołany suplementacją pregenolonem pomaga w aktywacji obwodów, które odpowiadają za kontrolę negatywnych emocji i zmniejszenie lęków[6]. Wynika to ze zmniejszonej aktywności ciała migdałowatego i wyspy oraz lepszej komunikacji tych obszarów z grzbietowo przyśrodkową korą przedczołową, która z kolei ulega stymulacji. Te mechanizmy wiązać się mogą także z mniejszą impulsywnością i ograniczeniem zachowań agresywnych.

Neurosteroidy nie są obojętne także wobec zdolności poznawczych i wydajności pracy mózgu.

Któż nie chciałby się cieszyć pracą mózgu na najwyższych obrotach? Świetna pamięć, zdolności analityczne, przejrzystość myśli, to cechy pożądane przez wielu, zwłaszcza pracujących umysłowo oraz osoby starsze, które muszą nieco bardziej przykładać się do pielęgnowania układu nerwowego.

Na lepszą pamięć wpływa szczególnie poprawa neuroplastyczności i procesów neurogenezy[7], dzięki czemu sprawniej budowane są nowe połączenia między neuronami i tworzą się nam nowe wspomnienia. Siarczan pregnenolonu może także potencjalnie zwiększać uwalnianie acetylocholiny[8], która znana jest z korzystnego wpływu na pamięć i zdolność chłodnej analizy. Efekt ten jest bardzo wydajny, niektórzy określają pregnenolon jednym z najsilniejszych środków poprawiających pamięć.

Na poprawę energii i koncentracji wpływać może nasilenie stymulującego działania glutaminianu oraz wyrzut dopaminy[9], wywołany przyłączaniem neurosteroidów do odpowiednich receptorów w neuronach.

Warto też zawczasu zadbać, by układ nerwowy nie odmawiał posłuszeństwa na starość. W tym aspekcie zdecydowanie lepiej zapobiegać niż leczyć, gdyż poprawa funkcji poznawczych w demencji starczej może być problematyczna. Również tutaj możemy liczyć na pomoc pregnenolonu, gdyż uzupełniany wraz z postępującymi latami życia może chronić układ nerwowy i pozostawić nam wydajne myślenie nawet w podeszłym wieku.

Jak się okazuje, pregnenolon wykazuje także skuteczność w pewnych jednostkach chorobowych.

Chyba najlepiej udokumentowaną chorobą, w której udokumentowano skuteczność pregnenolonu jest schizofrenia[7], w której wykazywano zmniejszenie objawów psychotycznych i poprawę funkcji poznawczych. Naukowcy zauważyli, że osoby zmagające się z tą chorobą cechują się niższymi stężeniami pregnenolonu w stosunku do zdrowych rówieśników[11].W pośmiertnych badaniach pacjentów ze schizofrenią również stwierdzano u nich stężenia neurosteroidów niższe niż w przypadku osób zdrowych[12].

Kolejną jednostką chorobową są zaburzenia dwubiegunowe[13]. W 12-tygodniowej próbie na osobach z tym zaburzeniem zastosowano dodatek pregnenolonu do standardowej terapii lub placebo. Po zakończeniu badania odsetek osób, które weszły w remisję depresji dzięki suplementacji wynosił 61%, w porównaniu do 37% w grupie kontrolnej, co jest bardzo atrakcyjnym wynikiem.

Pewną skuteczność wykazano również u dorosłych osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu[14]. Natomiast z mniej intensywnych chorób, które mogą być łagodzone pregnenolonem wyróżnia się zaburzenia lękowe. Co ciekawe, u osób z uogólnionymi zaburzeniami lękowym stwierdzono znacznie niższe stężenia neurosteroidów, takich jak DHEA, siarczan pregenonolonu i allopregnanolonu[15]. Wartość terapeutyczna pregnenolonu w zaburzeniach tego typu wynika głównie z pozytywnej modulacji GABAA-R przez allopregnanolon, co jest mechanizmem podobnym do przeciwlękowych leków z grupy benzodiazepin, takich jak diazepam czy alprazolam.

Opracował: Wojciech Nowosada

_____________________________________________________________________________________________________________

1) Maurice T et al. The interaction between neuroactive steroids and the sigma1 receptor function: behavioral consequences and therapeutic opportunities. Brain Res Brain Res Rev. 2001 Nov;37(1-3):116-32.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11744080

2) Veiga S et al. Neuroprotection by the steroids pregnenolone and dehydroepiandrosterone is mediated by the enzyme aromatase. J Neurobiol. 2003 Sep 15;56(4):398-406.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12918023

3) Shirakawa H et al. Pregnenolone sulphate attenuates AMPA cytotoxicity on rat cortical neurons. Eur J Neurosci. 2005 May;21(9):2329-35.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15932592

4) Gursoy E et al. Pregnenolone protects mouse hippocampal (HT-22) cells against glutamate and amyloid beta protein toxicity. Neurochem Res. 2001 Jan;26(1):15-21.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11358277

5) Baulieu EE Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system. Recent Prog Horm Res. 1997;52:1-32.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9238846

6) Rebecca K. Sripada, M.S. Allopregnanolone Elevations Following Pregnenolone Administration are Associated with Enhanced Activation of Emotion Regulation Neurocircuits. Biol Psychiatry. 2013 Jun 1; 73(11): 1045–1053.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3648625/

7) Michael S. Ritsner MD, PhD et al. Pregnenolone treatment reduces severity of negative symptoms in recent-onset schizophrenia: An 8-week, double-blind, randomized add-on two-center trial. 2014

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/pcn.12150/full

8) Muriel Darnaudéry et al. The Neurosteroid Pregnenolone Sulfate Increases Cortical Acetylcholine Release: A Microdialysis Study in Freely Moving Rats. 1998

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1471-4159.1998.71052018.x/full

9) Weng JH1, Chung BC2. Nongenomic actions of neurosteroid pregnenolone and its metabolites. Steroids. 2016 Jul;111:54-9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26844377

10) Ritsner M et al. Differences in blood pregnenolone and dehydroepiandrosterone levels between schizophrenia patients and healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol. 2007 Apr;17(5):358-65. Epub 2006 Nov 21.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17123790

11) Ritsner M et al. Differences in blood pregnenolone and dehydroepiandrosterone levels between schizophrenia patients and healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol. 2007 Apr;17(5):358-65. Epub 2006 Nov 21.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17123790

12) Marx CE et al. Pregnenolone as a novel therapeutic candidate in schizophrenia: emerging preclinical and clinical evidence. Neuroscience. 2011 Sep 15;191:78-90.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21756978

13) Brown ES et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pregnenolone for bipolar depression. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2867-73.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24917198

14) Lawrence K. Fung et al. Brief Report: An Open-Label Study of the Neurosteroid Pregnenolone in Adults with Autism Spectrum Disorder. J Autism Dev Disord. 2014 Nov; 44(11): 2971–2977.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4194260/

15) Semeniuk T et al. Neuroactive steroid levels in patients with generalized anxiety disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2001 Summer;13(3):396-8.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11514647