Jak pozbyć się migreny cz. 2 

W poprzednim wpisie zwrócono uwagę na znaczenie transportu i metabolizmu glukozy w mózgu podczas ataków migreny. W  tym wpisie zostaną przybliżone pozostałe mechanizmy przypadłości migrenowych i pozytywnego wpływania na nie diety ketogenicznej.

Przemiany mitochondrialne

Kilka dowodów naukowych wskazuje na korelację genetycznych zaburzeń mitochondrialnych z migreną. W badaniach wykryto takie zdarzenia u około 30% pacjentów i powiązano je ze zwiększeniem intensywności napadów bólu ^4-6.

Dziedziczność migreny na poziomie mitochondrialnym jest rzeczywiście możliwa, co zostało potwierdzone w badaniach nad genomem ludzkim ^7,8. U pacjentów może dochodzić do dysfunkcji metabolicznych, które prowadzą m.in. do obniżenia aktywności enzymów mitochondrialnych, takich jak np. cyklooksygenazy ^9,10.

Zaobserwowano, że zmiany biochemiczne są związane z enzymami łańcucha oddechowego, kodowanego przez mtDNA, który wykazuje wrażliwość w stosunku do wolnych rodników. Może to sugerować, że zwiększony stres oksydacyjny odgrywa rolę w powstawaniu migreny ^11,12.

W kilkunastu badaniach z udziałem substancji poprawiających metabolizm mitochondrialny, wykazano, że ich przyjmowanie zmniejszało dolegliwości bólowe wśród osób z migreną. W badaniach stosowano zarówno naturalne substancje, takie jak: koenzym Q10, ryboflawina, kwas alfa-liponowy, witaminy z grupy B i magnez^13-30, a  także składniki preparatów farmaceutycznych np. topiramat, amitryptylina i walproinian ^31-36.

Oprócz tych substancji skuteczna była dieta ketogeniczna. Obecność ciał ketonowych zwiększa aktywność mitochondriów i ułatwia ich powstawanie. Dzięki temu oddychanie komórkowe przebiega sprawnie, a produkcja energii w postaci ATP odbywa się w sposób ciągły ^37-43.

ROS i RNS czyli wolne rodniki

Reaktywne formy tlenu (ROS) i azotu (RNS) powstają w wyniku różnych przemian biochemicznych ustroju. Ich umiarkowana ilość nie jest groźna, ale nadmiar prowadzi do szkodliwych zmian, nazywanych stresem oksydacyjnym. Stres ten występuje, gdy aktywność antyoksydacyjna, czyli przeciwutleniająca w organizmie nie jest wystarczająca, aby zredukować ilość powstających wolnych rodników.

Wolne rodniki mogą tworzyć się podczas zwyczajnych, codziennych aspektów życia np. zmian czasu snu, głodowania, pomijania posiłków, przemian hormonalnych, niskiego ciśnienia atmosferycznego, przebywania w warunkach niedoboru tlenu (np. góry, ćwiczenia fizyczne), nadużywania alkoholu i nikotyny, a nawet intensywnego światła lub dźwięku ^2,3,44.

Nadmiar wolnych rodników wpływa niekorzystnie na metabolizm mitochondrialny⁴⁵. Zaobserwowano, że toksyczne prooksydacyjne metale ciężkie gromadzą się w mózgach pacjentów z migreną ^46,47. Stres oksydacyjny jest więc większy u osób chorujących na migreny ^48-61, co jest związane z gromadzeniem się metali ciężkich  lub wspomnianymi wyżej uwarunkowaniami genetycznymi^62,63.

Obecność w organizmie stanu zapalnego jest reakcją obronną w przypadku różnego rodzaju zagrożeń tkankowych np. infekcji lub uszkodzeń. Związek migreny ze stanem zapalnym nie jest do końca poznany⁷⁸, ale kilkanaście badań nad mediatorami i mechanizmami stanu zapalnego wskazuje na takie prawdopodobieństwo ^79-94.

Ciała ketonowe, powstające w wyniku terapii żywieniowej są dobrą ochroną przeciwko wolnym rodnikom. Obszary korowe i hipokamp mają wówczas zapewnioną ochronę antyoksydacyjną i dłuższą żywotność komórek nerwowych. Odpowiedzialny za to jest główny produkt ketozy żywieniowej, czyli beta-hydroksymaślan^64-72.

Połączenie diety ketogenicznej i substancji antyoksydacyjnych zwiększa ochronę przed stresem oksydacyjnym. W jednym z badań dodanie do diety ketogenicznej kwasu liponowego zwiększyło potencjał antyoksydacyjny w mitochondriach, zapewniając ochronę mtDNA przed uszkodzeniem⁷³.

Beta-hydroksymaślan radzi sobie z każdym aspektem stanu zapalnego. Dieta ketogeniczna działa wielowymiarowo w kierunku leczenia migreny ^95-99.

Depresja korowa

Depresja korowa obejmuje cykl przemian, które prowadzą do depolaryzacji neuronów. Zjawisko to jest uważane za przyczynę tzw. aury migrenowej. Aura migrenowa jest zespołem objawów poprzedzających ataki migreny. Występują zaburzenia widzenia, mowy, czucia, równowagi i słuchu. Objawy te na szczęście nie dotyczą wszystkich pacjentów.

Depolaryzacja komórek może nastąpić w wyniku niedotlenienia lub hipoglikemii ^74-77, co jest mało prawdopodobne podczas diety ketogenicznej ¹.

Mikrobiom jelit

Odkrycie mikrobiomu i nadanie mu cech zdrowotnych stanowi krok milowy ku poznaniu biologii człowieka. Zaburzenia składu flory jelitowej są często związane z różnymi chorobami. Okazuje się, że również pacjenci z migreną mogą zmagać się z dysbiozą jelit, czyli niekorzystnym stosunkiem ilościowym pomiędzy bakteriami pożytecznymi a patogennymi.

Pacjenci migrenowi odczuwają często objawy ze strony przewodu pokarmowego, np. wymioty, nudności, zespół jelita drażliwego, celiakia, gastropareza, zaburzenia funkcjonowania wątroby i dróg żółciowych, a także negatywne zmiany mikroflory jelit ^100-102.

Bakterie jelitowe odgrywają kluczową rolę m.in. w syntezie neuroprzekaźników i odpowiedzi zapalnej organizmu.

Zdania badaczy są jednak podzielone. W jednym z  badań nie wykazano znaczących różnic w składzie flory bakteryjnej jelit pomiędzy dwoma grupami badanych osób chorych na migrenę, z których jedna stosowała probiotykoterapię, a druga nie¹⁰³. Było to badanie z udziałem 63 osób.

W większym badaniu, obejmującym 1020 przypadków włączenie do diety probiotyku wielogatunkowego w sposób znaczący redukowało częstość występowania ataków, a ponadto ograniczało konieczność farmakoterapii przeciwbólowej¹⁰⁵.

Jak wspomniano wcześniej, ketoza pozwala utrzymać w ryzach stan zapalny, ale poza tym ma potencjał modyfikujący mikrobiotę jelit ^106-108. W procesie tym uczestniczą bakterie Parabacteroides i Akkermansia, które kolonizują jelita w wyniku diety ketogenicznej, zmniejszając ryzyko napadów epileptycznych u dzieci, a w konsekwencji także innych zaburzeń neuronalnych ¹⁰⁸.

W badaniu z 2016 roku wykazano, że ketoza indukowała przemiany mikrobioty w kierunku rozprzestrzeniania się dobrych bakterii np. Bacteroides i Prevotella, jednocześnie zmniejszając ilość niekorzystnych mikroorganizmów¹⁰⁹. Podobne dane odnoszą się do diety ketogenicznej stosowanej u osób chorujących na stwardnienie rozsiane i zaburzenia ze spektrum autyzmu, u których mikrobiota jelit po diecie ketogenicznej uległa pozytywnym przemianom ^110,111.

Dieta ketogeniczna w migrenie

Podsumowując dieta ketogeniczna może być skuteczna w walce z migreną za pomocą kilku przedstawionych mechanizmów. Przede wszystkim chroni komórki mózgu przed niedoborem glukozy w warunkach hipoglikemii, zapewnia ciągłą i znaczną podaż energii do neuronów poprzez transport ciał ketonowych do mózgu bez konieczności aktywowania glikoprotein lub udziału insuliny.

Ponadto zwiększa aktywność mitochondriów i produkcję ATP, redukuje skutki niekorzystnych zmian w genach odpowiedzialnych za ataki bólu, chroni przed stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym w komórkach, a także wpływa korzystnie na produkcję neuroprzekaźników za pośrednictwem modulowania mikroflory w jelitach.

Dieta ketogeniczna może okazać się skuteczną terapią przeciwbólową w migrenach, a obecnie znajduje swoje zastosowanie w wielu innych przypadkach zaburzeń neurologicznych jak np. padaczka, alzheimer, autyzm, stwardnienie rozsiane i inne.

[bg_collapse view="link" color="#92d500" icon="arrow" expand_text="Bibliografia " collapse_text="Bibliografia (zwiń)" ]

1. De Almeida Rabello Oliveira, M.; da Rocha Ataíde, T.; de Oliveira, S.L.; de Melo Lucena, A.L.; deLira, C.E.P.R.; Soares, A.A.; De Almeida, C.B.S.; Ximenes-da-Silva, A. Effects of short-term and long-termtreatment with medium- and long-chain triglycerides ketogenic diet on cortical spreading depression in

young rats. Neurosci. Lett. 2008, 434, 66–70.

2. Pavlovic, J.M.; Buse, D.C.; Sollars, C.M.; Haut, S.; Lipton, R.B. Trigger Factors and Premonitory Features ofMigraine Attacks: Summary of Studies. Headache J. Head Face Pain 2014, 54, 1670–1679.
3. Peroutka, S.J. What turns on a migraine? A systematic review of migraine precipitating factors. Curr. PainHeadache Rep. 2014, 18, 454.
4. Kraya, T.; Deschauer, M.; Joshi, P.R.; Zierz, S.; Gaul, C. Prevalence of Headache in Patients With MitochondrialDisease: A Cross-Sectional Study. Headache 2018, 58, 45–52.
5. Vollono, C.; Primiano, G.; Della Marca, G.; Losurdo, A.; Servidei, S. Migraine in mitochondrial disorders:Prevalence and characteristics. Cephalalgia 2018, 38, 1093–1106.
6. Montagna, P.; Gallassi, R.; Medori, R.; Govoni, E.; Zeviani, M.; Di Mauro, S.; Lugaresi, E.; Andermann, F.MELAS syndrome: Characteristic migrainous and epileptic features and maternal transmission. Neurology1988, 38, 751–754.
7. Lemos, C.; Alonso, I.; Barros, J.; Sequeiros, J.; Pereira-Monteiro, J.; Mendonça, D.; Sousa, A. Assessing riskfactors for migraine: Differences in gender transmission. PLoS ONE 2012, 7, e50626.
8. Eising, E.; Huisman, S.M.H.; Mahfouz, A.; Vijfhuizen, L.S.;Anttila, V.; Winsvold, B.S.; Kurth, T.; Ikram, M.A.;

Freilinger, T.; Kaprio, J.; et al. Gene co-expression analysis identifies brain regions and cell types involved inmigraine pathophysiology: A GWAS-based study using the Allen Human Brain Atlas. Hum. Genet. 2016,135, 425–439.

9. Littlewood, J.; Glover, V.; Sandler, M.; Peatfield, R.; Petty, R.; Clifford Rose, F. Low platelet monoamineoxidase activity in headache: No correlation with phenolsulphotransferase, succinate dehydrogenase,platelet preparation method or smoking. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1984, 47, 338–343.
10. Sangiorgi, S.; Mochi, M.; Riva, R.; Cortelli, P.; Monari, L.; Pierangeli, G.; Montagna, P. Abnormal plateletmitochondrial function in patients affected by migraine with and without aura. Cephalalgia Int. J. Headache1994, 14, 21–23.
11. Van Houten, B.; Hunter, S.E.; Meyer, J.N. Mitochondrial DNA damage induced autophagy, cell death, anddisease. Front. Biosci. (Landmark Ed) 2016, 21, 42–54.
12. Yang, J.-L.; Weissman, L.; Bohr, V.A.; Mattson, M.P. Mitochondrial DNA damage and repair inneurodegenerative disorders. DNA Repair 2008, 7, 1110–1120.
13. Boehnke, C.; Reuter, U.; Flach, U.; Schuh-Hofer, S.; Einhäupl, K.M.; Arnold, G. High-dose riboflavin treatmentis efficacious in migraine prophylaxis: An open study in a tertiary care centre. Eur. J. Neurol. 2004, 11,475–477.
14. Condò, M.; Posar, A.; Arbizzani, A.; Parmeggiani, A. Riboflavin prophylaxis in pediatric and adolescentmigraine. J. Headache Pain 2009, 10, 361–365.
15. Gaul, C.; Diener, H.-C.; Danesch, U.; Migravent® Study Group. Improvement of migraine symptoms with

a proprietary supplement containing riboflavin, magnesium and Q10: A randomized, placebo-controlled,double-blind, multicenter trial. J. Headache Pain 2015, 16, 516.

16. Schoenen, J.; Jacquy, J.; Lenaerts, M. Effectiveness of high-dose riboflavin in migraine prophylaxis.A randomized controlled trial. Neurology 1998, 50, 466–470.
17. Rahimdel, A.; Mellat, A.; Zeinali, A.; Jafari, E.; Ayatollahi, P. Comparison between Intravenous SodiumValproate and Subcutaneous Sumatriptan for Treatment of Acute Migraine Attacks; Double-BlindRandomized Clinical Trial. Iran. J. Med. Sci. 2014, 39, 171–177.
18. Dahri, M.; Hashemilar, M.; Asghari-Jafarabadi, M.; Tarighat-Esfanjani, A. Efficacy of coenzyme Q10 for theprevention of migraine in women: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur. J. Integr. Med.2017, 16, 8–14.
19. Dahri, M.; Tarighat-Esfanjani, A.; Asghari-Jafarabadi, M.; Hashemilar, M. Oral coenzyme Q10supplementation in patients with migraine: Effects on clinical features and inflammatory markers. Nutr.Neurosci. 2018, 0, 1–9.
20. Sándor, P.S.; Di Clemente, L.; Coppola, G.; Saenger, U.; Fumal, A.; Magis, D.; Seidel, L.; Agosti, R.M.;Schoenen, J. Efficacy of coenzyme Q10 in migraine prophylaxis: A randomized controlled trial. Neurology2005, 64, 713–715.
21. Hajihashemi, P.; Askari, G.; Khorvash, F.; Reza Maracy, M.; Nourian, M. The effects of concurrent CoenzymeQ10, L-carnitine supplementation in migraine prophylaxis: A randomized, placebo-controlled, double-blindtrial. Cephalalgia 2019, 6, 0333102418821661.
22. Shoeibi, A.; Olfati, N.; Soltani Sabi, M.; Salehi, M.; Mali, S.; Akbari Oryani, M. Effectiveness of coenzymeQ10 in prophylactic treatment of migraine headache: An open-label, add-on, controlled trial. Acta Neurol.Belg. 2017, 117, 103–109.
23. Rozen, T.; Oshinsky, M.; Gebeline, C.; Bradley, K.; Young, W.; Shechter, A.; Silberstein, S. Open label trial ofcoenzyme Q10 as a migraine preventive. Cephalalgia 2002, 22, 137–141.
24. Magis, D.; Ambrosini, A.; Sándor, P.; Jacquy, J.; Laloux, P.; Schoenen, J. A randomized double-blindplacebo-controlled trial of thioctic acid in migraine prophylaxis. Headache 2007, 47, 52–57.
25. Cavestro, C.; Bedogni, G.; Molinari, F.; Mandrino, S.; Rota, E.; Frigeri, M.C. Alpha-Lipoic Acid ShowsPromise to Improve Migraine in Patients with Insulin Resistance: A 6-Month Exploratory Study. J. Med. Food2018, 21, 269–273.
26. Ali, A.M.; Awad, T.G.; Al-Adl, N.M. Efficacy of combined topiramate/thioctic acid therapy in migraineprophylaxis. Saudi Pharm. J. 2010, 18, 239–243.
27. Lea, R.; Colson, N.; Quinlan, S.; Macmillan, J.; Griffiths, L. The effects of vitamin supplementation andMTHFR (C677T) genotype on homocysteine-lowering and migraine disability. Pharmacogenet. Genom. 2009,19, 422–428.
28. Menon, S.; Lea, R.A.; Roy, B.; Hanna, M.; Wee, S.; Haupt, L.M.; Oliver, C.; Griffiths, L.R. Genotypes ofthe MTHFR C677T and MTRR A66G genes act independently to reduce migraine disability in response tovitamin supplementation. Pharmacogenet. Genom. 2012, 22, 741–749.
29. Prousky, J.; Seely, D. The treatment of migraines and tension-type headaches with intravenous and oralniacin (nicotinic acid): Systematic review of the literature. Nutr. J. 2005, 4, 3.
30. Chiu, H.-Y.; Yeh, T.-H.; Huang, Y.-C.; Chen, P.-Y. Effects of Intravenous and Oral Magnesium on ReducingMigraine: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Pain Physician 2016, 19, E97–E112.
31. Kudin, A.P.; Debska-Vielhaber, G.; Vielhaber, S.; Elger, C.E.; Kunz, W.S. The mechanism of neuroprotectionby topiramate in an animal model of epilepsy. Epilepsia 2004, 45, 1478–1487.
32. Motaghinejad, M.; Motevalian, M.; Shabab, B. Neuroprotective effects of various doses of topiramateagainst methylphenidate induced oxidative stress and inflammation in rat isolated hippocampus. Clin. Exp.Pharmacol. Physiol. 2016, 43, 360–371.
33. Wilkes, J.J.; Nelson, E.; Osborne, M.; Demarest, K.T.; Olefsky, J.M. Topiramate is an insulin-sensitizingcompound in vivo with direct effects on adipocytes in female ZDF rats. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.2005, 288, E617–E624.
34. Tripathi, G.M.; Kalita, J.; Misra, U.K. A study of oxidative stress in migraine with special reference toprophylactic therapy. Int. J. Neurosci. 2018, 128, 318–324.
35. Li, R.; Liu, Y.; Chen, N.; Zhang, Y.; Song, G.; Zhang, Z. Valproate Attenuates Nitroglycerin-InducedTrigeminovascular Activation by Preserving Mitochondrial Function in a Rat Model of Migraine. Med.Sci. Monit. 2016, 22, 3229–3237.
36. Sitarz, K.S.; Elliott, H.R.; Karaman, B.S.; Relton, C.; Chinnery, P.F.; Horvath, R. Valproic acid triggers increasedmitochondrial biogenesis in POLG-deficient fibroblasts. Mol. Genet. Metab. 2014, 112, 57–63.
37. Kashiwaya, Y.; Takeshima, T.; Mori, N.; Nakashima, K.; Clarke, K.; Veech, R.L. D-beta-hydroxybutyrateprotects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97,5440–5444.
38. Milder, J.; Patel, M. Modulation of oxidative stress and mitochondrial function by the ketogenic diet. EpilepsyRes. 2012, 100, 295–303.
39. Prins, M.L.; Lee, S.M.; Fujima, L.S.; Hovda, D.A. Increased cerebral uptake and oxidation of exogenousbetaHB improves ATP following traumatic brain injury in adult rats. J. Neurochem. 2004, 90, 666–672.
40. Tieu, K.; Perier, C.; Caspersen, C.; Teismann, P.; Wu, D.-C.; Yan, S.-D.; Naini, A.; Vila, M.; Jackson-Lewis, V.;Ramasamy, R.; et al. D-beta-hydroxybutyrate rescues mitochondrial respiration and mitigates features ofParkinson disease. J. Clin. Investig. 2003, 112, 892–901.
41. Bough, K. Energy metabolism as part of the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet. Epilepsia 2008,49 (Suppl. 8), 91–93.
42. Srivastava, S.; Kashiwaya, Y.; King, M.T.; Baxa, U.; Tam, J.; Niu, G.; Chen, X.; Clarke, K.; Veech, R.L.Mitochondrial biogenesis and increased uncoupling protein 1 in brown adipose tissue of mice fed a ketoneester diet. FASEB J. 2012, 26, 2351–2362.
43. Zhao, Z.; Lange, D.J.; Voustianiouk, A.; MacGrogan, D.; Ho, L.; Suh, J.; Humala, N.; Thiyagarajan, M.;Wang, J.; Pasinetti, G.M. A ketogenic diet as a potential novel therapeutic intervention in amyotrophic lateralsclerosis. BMC Neurosci. 2006, 7, 29.
44. Kelman, L. The Triggers or Precipitants of the Acute Migraine Attack. Cephalalgia 2007, 27, 394–402.
45. Borkum, J.M. Migraine Triggers and Oxidative Stress: A Narrative Review and Synthesis. Headache 2015.
46. Welch, K.M.; Nagesh, V.; Aurora, S.K.; Gelman, N. Periaqueductal gray matter dysfunction in migraine:Cause or the burden of illness? Headache 2001, 41, 629–637.
47. Gonullu, H.; Gonullu, E.; Karadas, S.; Arslan, M.; Kalemci, O.; Aycan, A.; Sayin, R.; Demir, H. The levelsof trace elements and heavy metals in patients with acute migraine headache. J. Pak. Med. Assoc. 2015, 65,694–697.
48. Alp, R.; Selek, S.; Alp, S.I.; Ta¸skin, A.; Koçyi ˘git, A. Oxidative and antioxidative balance in patients of migraine.Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2010, 14, 877–882.
49. Aytaç, B.; Co¸skun, Ö.; Alio ˘glu, B.; Durak, Z.E.; Büber, S.; Tapçi, E.; Öcal, R.; ˙Inan, L.E.; Durak, ˙I.; Yolda¸s, T.K.Decreased antioxidant status in migraine patients with brain white matter hyperintensities. Neurol. Sci. 2014,35, 1925–1929.
50. Bernecker, C.; Ragginer, C.; Fauler, G.; Horejsi, R.; Möller, R.; Zelzer, S.; Lechner, A.; Wallner-Blazek, M.;Weiss, S.; Fazekas, F.; et al. Oxidative stress is associated with migraine and migraine-related metabolic riskin females. Eur. J. Neurol. 2011, 18, 1233–1239.
51. Bolayir, E.; Celik, K.; Kugu, N.; Yilmaz, A.; Topaktas, S.; Bakir, S. Intraerythrocyte antioxidant enzymeactivities in migraine and tension-type headaches. J. Chin. Med. Assoc. 2004, 67, 263–267.
52. Ciancarelli, I.; Tozzi-Ciancarelli, M.; Massimo, C.D.; Marini, C.; Carolei, A. Urinary Nitric Oxide Metabolites and Lipid Peroxidation By-Products in Migraine. Cephalalgia 2003, 23, 39–42.
53. Ciancarelli, I.; Tozzi-Ciancarelli, M.; Spacca, G.; Massimo, C.D.; Carolei, A. Relationship Between Biofeedbackand Oxidative Stress in Patients With Chronic Migraine. Cephalalgia 2007, 27, 1136–1141.
54. Eren, Y.; Dirik, E.; Ne¸selio ˘glu, S.; Erel, Ö. Oxidative stress and decreased thiol level in patients with migraine:Cross-sectional study. Acta Neurol. Belg. 2015, 115, 643–649.
55. Geyik, S.; Altunısık, E.; Neyal, A.M.; Taysi, S. Oxidative stress and DNA damage in patients with migraine.J. Headache Pain 2016, 17, 10.

56 Gumusyayla, S.; Vural, G.; Bektas, H.; Neselioglu, S.; Deniz, O.; Erel, O. A novel oxidative stress marker in

migraine patients: Dynamic thiol-disulphide homeostasis. Neurol. Sci. 2016, 37, 1311–1317.

57. Shimomura, T.; Kowa, H.; Nakano, T.; Kitano, A.; Marukawa, H.; Urakami, K.; Takahashi, K. PlateletSuperoxide Dismutase in Migraine and Tension-Type Headache. Cephalalgia 1994, 14, 215–218.
58. Tozzi-Ciancarelli, M.; De Matteis, G.; Di Massimo, C.; Marini, C.; Ciancarelli, I.; Carolei, A. Oxidative Stressand Platelet Responsiveness in Migraine. Cephalalgia 1997, 17, 580–584.
59. Tuncel, D.; Tolun, F.I.; Gokce, M.; ˙Imrek, S.; Ekerbiçer, H. Oxidative Stress in Migraine with and WithoutAura. Biol. Trace Elem. Res. 2008, 126, 92–97.
60. Yilmaz, G.; Sürer, H.; Inan, L.E.; Coskun, O.; Yücel, D. Increased nitrosative and oxidative stress in plateletsof migraine patients. Tohoku J. Exp. Med. 2007, 211, 23–30.

60 Neri, M.; Frustaci, A.; Milic, M.; Valdiglesias, V.; Fini, M.; Bonassi, S.; Barbanti, P. A meta-analysis ofbiomarkers related to oxidative stress and nitric oxide pathway in migraine. Cephalalgia 2015, 35, 931–937.

61. Palmirotta, R.; Barbanti, P.; De Marchis, M.L.; Egeo, G.; Aurilia, C.; Fofi, L.; Ialongo, C.; Valente, M.G.;

Ferroni, P.; Della-Morte, D.; et al. Is SOD2 Ala16Val polymorphism associated with migraine with auraphenotype? Antioxid. Redox Signal. 2015, 22, 275–279.

62. Saygi, S.; Erol, ˙I.; Alehan, F.; Yalçın, Y.Y.; Kubat, G.; Ataç, F.B. Superoxide Dismutase and Catalase Genotypesin Pediatric Migraine Patients. J. Child Neurol. 2015, 30, 1586–1590.

63 Haces, M.L.; Hernández-Fonseca, K.; Medina-Campos, O.N.; Montiel, T.; Pedraza-Chaverri, J.; Massieu, L.Antioxidant capacity contributes to protection of ketone bodies against oxidative damage induced duringhypoglycemic conditions. Exp. Neurol. 2008, 211, 85–96

64. Veech, R.L.; Bradshaw, P.C.; Clarke, K.; Curtis, W.; Pawlosky, R.; King, M.T. Ketone bodies mimic the lifespan extending properties of caloric restriction. IUBMB Life 2017, 69, 305–314.
65. Maalouf, M.; Sullivan, P.G.; Davis, L.; Kim, D.Y.; Rho, J.M. Ketones inhibit mitochondrial production ofreactive oxygen species production following glutamate excitotoxicity by increasing NADH oxidation.Neuroscience 2007, 145, 256–264.
66. Achanta, L.B.; Rae, C.D. β-Hydroxybutyrate in the Brain: One Molecule, Multiple Mechanisms. Neurochem.Res. 2017, 42, 35–49.
67. Kong, G.; Huang, Z.; Ji, W.; Wang, X.; Liu, J.; Wu, X.; Huang, Z.; Li, R.; Zhu, Q. The Ketone Metaboliteβ-Hydroxybutyrate Attenuates Oxidative Stress in Spinal Cord Injury by Suppression of Class I HistoneDeacetylases. J. Neurotrauma 2017, 34, 2645–2655.
68. Nagao, M.; Toh, R.; Irino, Y.; Mori, T.; Nakajima, H.; Hara, T.; Honjo, T.; Satomi-Kobayashi, S.; Shinke, T.;Tanaka, H.; et al. β-Hydroxybutyrate elevation as a compensatory response against oxidative stress incardiomyocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 475, 322–328.
69. Shimazu, T.; Hirschey, M.D.; Newman, J.; He, W.; Shirakawa, K.; Le Moan, N.; Grueter, C.A.; Lim, H.;Saunders, L.R.; Stevens, R.D.; et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenoushistone deacetylase inhibitor. Science 2013, 339, 211–214.
70. Wang, X.; Wu, X.; Liu, Q.; Kong, G.; Zhou, J.; Jiang, J.; Wu, X.; Huang, Z.; Su, W.; Zhu, Q. KetogenicMetabolism Inhibits Histone Deacetylase (HDAC) and Reduces Oxidative Stress After Spinal Cord Injury inRats. Neuroscience 2017, 366, 36–43.
71. Bae, H.R.; Kim, D.H.; Park, M.H.; Lee, B.; Kim, M.J.; Lee, E.K.; Chung, K.W.; Kim, S.M.; Im, D.S.; Chung, H.Y. β-Hydroxybutyrate suppresses inflammasome formation by ameliorating endoplasmic reticulum stress viaAMPK activation. Oncotarget 2016, 7, 66444–66454.
72. Jarrett, S.G.; Milder, J.B.; Liang, L.-P.; Patel, M. The ketogenic diet increases mitochondrial glutathione levels.J. Neurochem. 2008, 106, 1044–1051.
73. Gerich, F.J.; Hepp, S.; Probst, I.; Müller, M. Mitochondrial inhibition prior to oxygen-withdrawal facilitatesthe occurrence of hypoxia-induced spreading depression in rat hippocampal slices. J. Neurophysiol. 2006, 96,492–504.
74. Takano, T.; Tian, G.-F.; Peng, W.; Lou, N.; Lovatt, D.; Hansen, A.J.; Kasischke, K.A.; Nedergaard, M. Corticalspreading depression causes and coincides with tissue hypoxia. Nat. Neurosci. 2007, 10, 754–762.
75. Hoffmann, U.; Sukhotinsky, I.; Eikermann-Haerter, K.; Ayata, C. Glucose modulation of spreading depressionsusceptibility. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2013, 33, 191–195.
76. Kilic, K.; Karatas, H.; Dönmez-Demir, B.; Eren-Kocak, E.; Gursoy-Ozdemir, Y.; Can, A.; Petit, J.-M.;Magistretti, P.J.; Dalkara, T. Inadequate brain glycogen or sleep increases spreading depression susceptibility.Ann. Neurol. 2018, 83, 61–73.
77. Peroutka, S.J. Neurogenic inflammation and migraine: implications for the therapeutics. Mol. Interv. 2005, 5,304.
78. Lukacs, M.; Tajti, J.; Fulop, F.; Toldi, J.; Edvinsson, L.; Vecsei, L. Migraine, Neurogenic Inflammation, DrugDevelopment—Pharmacochemical Aspects. Curr. Med. Chem. 2017, 24, 3649–3665.
79. Ramachandran, R. Neurogenic inflammation and its role in migraine. Semin. Immunopathol. 2018, 40, 301–314.
80. Diener, H.-C.; Goadsby, P.; Asghar, M.; Hansen, A.; Kapijimpanga, T.; Edvinsson, L.; Warfvinge, K.; Olesen, J.;Diener, H. CGRP as a new target in prevention and treatment of migraine. Lancet. Neurol. 2014, 13, 1065–1067.
81. Durham, P.L. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Migraine. Headache J. Head Face Pain 2006, 46,S3–S8.
82. Goadsby, P.J.; Edvinsson, L.; Ekman, R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humanduring migraine headache. Ann. Neurol. 1990, 28, 183–187.
83. Lassen, L.H.; Haderslev, P.A.; Jacobsen, V.B.; Iversen, H.K.; Sperling, B.; Olesen, J. CGRP may play a causativerole in migraine. Cephalalgia Int. J. Headache 2002, 22, 54–61.
84. Khan, S.; Olesen, A.; Ashina, M. CGRP, a target for preventive therapy in migraine and cluster headache:Systematic review of clinical data. Cephalalgia 2017, 39, 333102417741297.
85. Yuan, H.; Lauritsen, C.G.; Kaiser, E.A.; Silberstein, S.D. CGRP Monoclonal Antibodies for Migraine: Rationaleand Progress. BioDrugs 2017, 31, 487–501.
86. Akerman, S.; Williamson, D.J.; Kaube, H.; Goadsby, P.J. The effect of anti-migraine compounds on nitricoxide-induced dilation of dural meningeal vessels. Eur. J. Pharmacol. 2002, 452, 223–228.
87. Ashina, M.; Bendtsen, L.; Jensen, R.; Schifter, S.; Olesen, J. Calcitonin gene-related peptide levels during nitricoxide-induced headache in patients with chronic tension-type headache. Eur. J. Neurol. 2001, 8, 173–178.
88. OLESEN, J. The role of nitric oxide (NO) in migraine, tension-type headache and cluster headache. Pharmacol.Ther. 2008, 120, 157–171.
89. Olesen, J.; Ashina, M. Can nitric oxide induce migraine in normal individuals? Cephalalgia 2015, 35, 1125–1129.
90. Bo´ckowski, L.; Smigielska-Kuzia, J.; Sobaniec, W.; Zelazowska-Rutkowska, B.; Kułak, W.; Sendrowski, K.

Anti-inflammatory plasma cytokines in children and adolescents with migraine headaches. Pharmacol. Rep.2010, 62, 287–291.

91. Longoni, M.; Ferrarese, C. Inflammation and excitotoxicity: Role in migraine pathogenesis. Neurol. Sci. 2006,27, s107–s110.
92. Yılmaz, I.A.; Özge, A.; Erdal, M.E.; Edgünlü, T.G.; Çakmak, S.E.; Yalın, O.Ö. Cytokine Polymorphism inPatients with Migraine: Some Suggestive Clues of Migraine and Inflammation. Pain Med. 2010, 11, 492–497.
93. Levy, D. Migraine pain, meningeal inflammation, and mast cells. Curr. Pain Headache Rep. 2009, 13, 237–240.
94. Youm, Y.-H.; Nguyen, K.Y.; Grant, R.W.; Goldberg, E.L.; Bodogai, M.; Kim, D.; D’Agostino, D.;Planavsky, N.; Lupfer, C.; Kanneganti, T.D.; et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat. Med. 2015, 21, 263–269.
95. Shao, B.-Z.; Xu, Z.-Q.; Han, B.-Z.; Su, D.-F.; Liu, C. NLRP3 inflammasome and its inhibitors: A review.Front Pharmacol 2015, 6, 262.
96. Masino, S.A.; Ruskin, D.N. Ketogenic diets and pain. J. Child Neurol. 2013, 28, 993–1001.
97. Ruskin, D.N.; Suter, T.A.C.S.; Ross, J.L.; Masino, S.A. Ketogenic diets and thermal pain: Dissociation ofhypoalgesia, elevated ketones, and lowered glucose in rats. J. Pain 2013, 14, 467–474.
98. Ruskin, D.N.; Kawamura, M.; Masino, S.A. Reduced pain and inflammation in juvenile and adult rats fed aketogenic diet. PLoS ONE 2009, 4, e8349.
99. Cámara-Lemarroy, C.R.; Rodriguez-Gutierrez, R.; Monreal-Robles, R.; Marfil-Rivera, A. Gastrointestinaldisorders associated with migraine: A comprehensive review. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 8149–8160.
100. Hindiyeh, N.; Aurora, S.K. What the Gut Can Teach Us About Migraine. Curr. Pain Headache Rep. 2015, 19,33.
101. Van Hemert, S.; Breedveld, A.C.; Rovers, J.M.P.; Vermeiden, J.P.W.; Witteman, B.J.M.; Smits, M.G.;de Roos, N.M. Migraine associated with gastrointestinal disorders: Review of the literature and clinicalimplications. Front. Neurol. 2014, 5, 241.
102. De Roos, N.M.; van Hemert, S.; Rovers, J.M.P.; Smits, M.G.; Witteman, B.J.M. The effects of a multispeciesprobiotic on migraine and markers of intestinal permeability-results of a randomized placebo-controlledstudy. Eur. J. Clin. Nutr. 2017, 71, 1455–1462.
103. Straube, A.; Müller, H.; Stiegelbauer, V.; Frauwallner, A. [Migraine prophylaxis with a probiotic. Results ofan uncontrolled observational study with 1020 patients]. MMW Fortschr. Med. 2018, 160, 16–21.
104. Aydinlar, E.I.; Dikmen, P.Y.; Tiftikci, A.; Saruc, M.; Aksu, M.; Gunsoy, H.G.; Tozun, N. IgG-Based EliminationDiet in Migraine Plus Irritable Bowel Syndrome. Headache J. Head Face Pain 2013, 53, 514–525.
105. Lindefeldt, M.; Eng, A.; Darban, H.; Bjerkner, A.; Zetterström, C.K.; Allander, T.; Andersson, B.; Borenstein, E.;Dahlin, M.; Prast-Nielsen, S. The ketogenic diet influences taxonomic and functional composition of the gutmicrobiota in children with severe epilepsy. NPJ Biofilms Microbiomes 2019, 5, 5.
106. Zhang, Y.; Zhou, S.; Zhou, Y.; Yu, L.; Zhang, L.; Wang, Y. Altered gut microbiome composition in childrenwith refractory epilepsy after ketogenic diet. Epilepsy Res. 2018, 145, 163–168.
107. Olson, C.A.; Vuong, H.E.; Yano, J.M.; Liang, Q.Y.; Nusbaum, D.J.; Hsiao, E.Y. The Gut Microbiota Mediates

the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell 2018, 173, 1728–1741.e13.

108. Xie, G.; Zhou, Q.; Qiu, C.-Z.; Dai, W.-K.; Wang, H.-P.; Li, Y.-H.; Liao, J.-X.; Lu, X.-G.; Lin, S.-F.; Ye, J.-H.; et al.Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy.World J. Gastroenterol 2017, 23, 6164–6171.

109 Newell, C.; Bomhof, M.R.; Reimer, R.A.; Hittel, D.S.; Rho, J.M.; Shearer, J. Ketogenic diet modifies the gutmicrobiota in a murine model of autism spectrum disorder. Mol. Autism 2016, 7, 37.

110. Gross, E.; Putananickal, N.; Orsini, A.-L.; Schmidt, S.; Vogt, D.R.; Cichon, S.; Sandor, P.; Fischer, D. Efficacy and safety of exogenous ketone bodies for preventive treatment of migraine: A study protocol for a single-centred, randomised, placebo-controlled, double-blind crossover trial. Trials 2019, 20, 61. [/bg_collapse]