Jak pozbyć się migreny cz. 1 

Ból głowy nie jest niczym przyjemnym, a zwłaszcza, gdy nieprzerwanie daje o sobie znać. Chociaż migrena jest trudna do wyleczenia, to wyeliminowanie pewnych czynników może zmniejszać napady bólu.

U każdej osoby, której dotyczy problem migren przyczyny bólu mogą być inne. Część osób doświadcza pogorszenia objawów po spożyciu konkretnych produktów żywnościowych.

Skoro żywność generuje objawy, to czy w leczeniu migreny skuteczna jest dieta?  Istnieją dane przemawiające na korzyść diety ketogenicznej, eliminacyjnej lub bogatej w kwasy tłuszczowe omega-3 wśród osób cierpiących na migreny. W tym artykule opisano korzyści ze stosowania diety ketogenicznej.

Dlaczego boli głowa?

Migrena jest zaburzeniem neurologicznym o złożonym, nawracającym charakterze. Ból pojawia się częściej u kobiet² i występuje z jednej strony głowy w formie pulsacyjnych, umiarkowanych lub ciężkich ataków, trwających od 4 do nawet 72 godzin¹. Podczas ataków pacjenci mogą doświadczać nudności, światłowstrętu, wrażliwości na zapachy i/lub dźwięki.

W Europie leczenie migreny wymaga nakładów aż 18,5 miliardów euro w przeciągu roku^3,4. Napady leczy się objawowo środkami przeciwbólowymi np. diklofenakiem. Stosuje się także leki przeciwwymiotne, alkaloidy sporyszu i tryptany^5,7.

Niestety często pacjenci  nie reagują na farmakoterapię, co stanowi konieczność do poszukiwania innych substancji leczniczych. Praktyka prób i błędów jest dla pacjentów nieprzyjemna i obciążająca psychicznie. Leki wywołują różne skutki uboczne, najczęściej w kierunku układu sercowo-naczyniowego. Paradoksalnie zbyt intensywne przyjmowanie ich skutkuje narastaniem bólu głowy^6,7.

Chociaż przyczyny powstawania migreny nie są do końca znane⁸ , istnieją podejrzenia odnośnie kilku mechanizmów biochemicznych, które skutkują wzrostem stresu oksydacyjnego i niedostępnością energii w mózgu ⁹.  Niedostępność energii może występować m.in. u osób z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami metabolizmu insuliny ^79-82.

Jako przyczyny migren wśród pacjentów uważa się m.in. nieprawidłowy metabolizm i transport glukozy. Obserwuje się również  zakłócenia pracy mitochondriów, stan zapalny w mózgu, zmiany jego pobudliwości, a także modyfikacje mikrobioty jelit.

Dieta ketogeniczna

W wyniku prawidłowo przestrzeganej diety ketogenicznej organizm przestaje wykorzystywać glukozę jako podstawowe źródło energii, a zaczyna zużywać ciała ketonowe. Są one wytwarzane głównie w wątrobie, ale znajdują się również w komórkach mózgu – komórkach glejowych¹⁰.

Komórki glejowe, zwane inaczej astrocytami biorą udział w przekształcaniu amoniaku i kreatyny, przekaźnictwie nerwowym, fagocytozie, kształtowaniu bariery krew-mózg. Mają możliwość wykorzystywania ciał ketonowych do cyklu oddechowego¹⁰.

Początkowo badana dieta ketogeniczna miała pozytywne skutki wśród epileptyków, obniżając częstotliwość i ciężkość napadów drgawkowych¹¹. Z tego powodu wzbudziła zainteresowanie w kierunku leczenia innych zaburzeń neurologicznych^{12-14, 38}.

W trakcie diety ketogenicznej stężenie ciał ketonowych, a zwłaszcza β-hydroksymaślanu wzrasta¹⁵. Substancja ta jest niezależnym metabolitem, który stanowi aż 70% puli wyprodukowanych ketonów i odpowiada za transport glukozy, a także sygnalizację komórkową ¹⁶.

W codziennej diecie stężenie ciał ketonowych jest znikome, chociaż nieznacznie wzrasta w czasie głodu^17,18. Fizjologiczny głód związany jest z obniżeniem stężenia glukozy we krwi, co wiąże się z bólem głowy ^39-44. Utrzymywanie wysokiego stężenia ciał ketonowych w ustroju zostało uznane za bezpieczne i dobrze tolerowane ^19-21.

W kontekście leczenia migreny dieta ketogeniczna może być bardzo skuteczna ^22,34-36. W jednym z badań wprowadzających dietę ketogeniczną grupie 96 osób z migreną zaobserwowano zdecydowany spadek nasilenia i częstotliwości napadów bólu, a nawet redukcję ilości przyjmowanych leków aż o 80%³⁷. Podobne wyniki uzyskano w odrębnych próbach, w których częstość napadów pod wpływem ciał ketonowych zmniejszała się lub była całkowicie redukowana³³.

Metabolizm glukozy

Ludzki mózg jest narządem, który potrzebuje najwięcej glukozy spośród innych struktur organizmu. Hipoglikemia i niedobór energii (w postaci glukozy) mogą być związane z migrenami ^{45, 72-78}. Świadczyć może o tym fakt, że objawy migreny i hipoglikemii są do siebie podobne.

Wspólne cechy migren i hipoglikemii to ból głowy, nudności, niedociśnienie, zmęczenie, bladość, zaburzenia widzenia, splątanie itp. Wykazano, że częstotliwość bólów głowy wzrasta u osób z cukrzycą typu 2 wraz z liczbą incydentów hipoglikemii ^46,47. U niektórych osób spożycie czystej glukozy na czczo również wywołuje migrenę ^68,69 .

Metabolizm glukozy w mózgu osób z migreną jest zmieniony i niedopasowany do jego potrzeb energetycznych. W badaniach neuroobrazowych (spektroskopia NMR z ang. nuclear magnetic resonance) zaobserwowano upośledzenie fosforylacji oksydacyjnej i przepływu glikolitycznego w mózgu osób chorujących na migreny ^48-58.

W odmiennym badaniu pobudzano u chorych aktywność obszarów w mózgu odpowiedzialnych za widzenie.  Ten sam zabieg wykonano na osobach, które nie miały migren. U osób zdrowych wychwyt glukozy w obszarach wzrokowych stanowił około 15%, natomiast u osób z migreną wynosił aż 90%⁵⁹.

Dieta ketogeniczna może przeciwdziałać skutkom hipoglikemii chroniąc neurony i stymulując produkcję ATP w strukturach korowych ^60,63-67. Stan ketozy żywieniowej stabilizuję glikemię i oszczędza zużycie glukozy, ponieważ jak wspomniano wyżej, od tego momentu są wykorzystywane w tym celu ciała ketonowe. W związku z tym niewykorzystana pula glukozy jest dostępna dla mózgu^61,62.

Transport glukozy

Oprócz problemów z dostępnością energii dla mózgu, ważnym aspektem jest również jej transport. W tym procesie pomaga insulina, która umożliwia wchłanianie glukozy do komórek.

Białkami transportującymi glukozę są glikoproteiny błonowe (GLUT), które dzielą się na cztery grupy, w zależności od miejsca działania. GLUT1 są proteinami niezależnymi od insuliny, które pełnią rolę transporterów glukozy m.in. w mózgu. Ich niedobór jest związany z migrenami ⁷⁰. Z kolei GLUT3 działają niezależnie od insuliny i wykazują aktywność transportową m.in. w układzie nerwowym ⁷¹.

Ciała ketonowe nie potrzebują ani insuliny, ani glikoprotein transportowych, aby przedostać się do mózgu. Ketony są transportowane przez transportery kwasów monokarboksylowych (MCT), dzięki czemu dostęp energii do mózgu i całego organizmu jest ciągły, nawet w okresach przerw w dowozie glukozy ⁸⁶. Poza tym jak wspomniano wcześniej, ciała ketonowe są dodatkowo produkowane w komórkach mózgu ^83,84.

W badaniach wykazano, że osoby, które nie produkują transporterów glukozy w odpowiedni sposób, mogą osiągać całkowitą remisję objawów migreny za pomocą diety ketogenicznej⁸⁵.

CZĘŚĆ 2

[bg_collapse view="link" color="#92d500" icon="arrow" expand_text="Bibliografia " collapse_text="Bibliografia (zwiń)" ]

1. Stovner, L.J.; Hoff, J.M.; Svalheim, S.; Gilhus, N.E. Neurological disorders in the Global Burden of Disease 2010 study. Acta Neurol. Scand. 2014, 129, 1–6.
2. Stovner, L.J.; Hagen, K. Prevalence, burden, and cost of headache disorders. Curr. Opin. Neurol. 2006, 19, 281–285.
3. Olesen, J.; Gustavsson, A.; Svensson, M.; Wittchen, H.-U.; Jönsson, B. The economic cost of brain disorders in Europe. Eur. J. Neurol. 2012, 19, 155–162.
4. Buse, D.C.; Lipton, R.B. Global perspectives on the burden of episodic and chronic migraine. Cephalalgia Int. J. Headache 2013, 33, 885–890.
5. Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, Sándor PS; European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2009 Sep;16(9):968-81.
6. González-Hernández A, Marichal-Cancino BA, MaassenVanDenBrink A, Villalón CM. Side effects associated with current and prospective antimigraine pharmacotherapies. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018 Jan;14(1):25-41.
7. https://www.mp.pl/neurologia/bole-glowy/52321,leczenie-farmakologiczne-migreny-podsumowanie-aktualnych-wytycznych-european-federation-of-neurological-societies
8. Pietrobon, D.; Moskowitz, M.A. Pathophysiology of migraine. Annu. Rev. Physiol. 2013, 75, 365–391.
9. Gross, E.C.; Lisicki, M.; Fischer, D.; Sandor, P.S.; Schoenen, J. The metabilic face of migraine. Nat. Neurosci. 2019, 7, 50708–50718.
10. Edmond, J.; Robbins, R.A.; Bergstrom, J.D.; Cole, R.A.; de Vellis, J. Capacity for substrate utilization in

oxidative metabolism by neurons, astrocytes, and oligodendrocytes from developing brain in primary culture. J. Neurosci. Res. 1987, 18, 551–561.

11. Bailey, E.E.; Pfeifer, H.H.; Thiele, E.A. The use of diet in the treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. E&B 2005, 6, 4–8.
12. Danial, N.N.; Hartman, A.L.; Stafstrom, C.E.; Thio, L.L. How does the ketogenic diet work? Four potential mechanisms. J. Child Neurol. 2013, 28, 1027–1033.
13. Stafstrom, C.E.; Rho, J.M. The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders. Front. Pharmacol. 2012, 3, 59.
14. Barañano, K.W.; Hartman, A.L. The ketogenic diet: Uses in epilepsy and other neurologic illnesses. Curr. Treat. Opt. Neurol. 2008, 10, 410–419.
15. Dedkova, E.N.; Blatter, L.A. Role of β-hydroxybutyrate, its polymer poly-β-hydroxybutyrate and inorganic polyphosphate in mammalian health and disease. Front. Physiol. 2014, 5, 260.
16. Puchalska, P.; Crawford, P.A. Multi-dimensional Roles of Ketone Bodies in Fuel Metabolism, Signaling, and Therapeutics. Cell Metab. 2017, 25, 262–284.
17. Veech, R.L. The therapeutic implications of ketone bodies: The effects of ketone bodies in pathological conditions: Ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot. Essential Fatty Acids 2004, 70, 309–319.
18. Owen, O.E.; Felig, P.; Morgan, A.P.; Wahren, J.; Cahill, G.F. Liver and kidney metabolism during prolonged starvation. J. Clin. Investig. 1969, 48, 574–583.
19. Nei, M.; Ngo, L.; Sirven, J.I.; Sperling, M.R. Ketogenic diet in adolescents and adults with epilepsy. Seizure 2014, 23, 439–442.
20. Reid, C.A.; Mullen, S.; Kim, T.H.; Petrou, S. Epilepsy, energy deficiency and new therapeutic approaches including diet. Pharmacol. Ther. 2014, 144, 192–201.
21. De Almeida Rabello Oliveira, M.; da Rocha Ataíde, T.; de Oliveira, S.L.; de Melo Lucena, A.L.; de Lira, C.E.P.R.; Soares, A.A.; De Almeida, C.B.S.; Ximenes-da-Silva, A. Effects of short-term and long-ter treatment with medium- and long-chain triglycerides ketogenic diet on cortical spreading depression in young rats. Neurosci. Lett. 2008, 434, 66–70.
22. SCHNABEL, T.G. An Experience with a Ketogenic Dietary in Migraine. Ann. Intern. Med. 1928, 2, 341.
23. Henderson, S.T.; Vogel, J.L.; Barr, L.J.; Garvin, F.; Jones, J.J.; Costantini, L.C. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Nutr. Metab. 2009, 6, 31.
24. Klepper, J.; Leiendecker, B.; Riemann, E.; Baumeister, F.A. [The ketogenic diet in German-speaking countries: Update 2003]. Klin. Pädiatrie 2004, 216, 277–285.
25. Paoli, A.; Bianco, A.; Damiani, E.; Bosco, G. Ketogenic diet in neuromuscular and neurodegenerative diseases. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 474296.
26. Freeman, J.M.; Kossoff, E.H. Ketosis and the ketogenic diet, 2010: Advances in treating epilepsy and other disorders. Adv. Pediatrics 2010, 57, 315–329.
27. Liu, Y.C.; Wang, H.-S. Medium-chain triglyceride ketogenic diet, an effective treatment for drug-resistant epilepsy and a comparison with other ketogenic diets. Biomed. J. 2013, 36, 9–15.
28. Valayannopoulos, V.; Bajolle, F.; Arnoux, J.-B.; Dubois, S.; Sannier, N.; Baussan, C.; Petit, F.; Labrune, P.; Rabier, D.; Ottolenghi, C.; et al. Successful treatment of severe cardiomyopathy in glycogen storage disease type III With D,L-3-hydroxybutyrate, ketogenic and high-protein diet. Pediatric Res. 2011, 70, 638–641.
29. Clarke, K.; Tchabanenko, K.; Pawlosky, R.; Carter, E.; Todd King, M.; Musa-Veloso, K.; Ho, M.; Roberts, A.; Robertson, J.; Vanitallie, T.B.; et al. Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2012, 63, 401–408.
30. Kossoff, E.H.; Cervenka, M.C.; Henry, B.J.; Haney, C.A.; Turner, Z. A decade of the modified Atkins diet (2003–2013): Results, insights, and future directions. Epilepsy Behav. E&B 2013, 29, 437–442.
31. Newport, M.T.; VanItallie, T.B.; Kashiwaya, Y.; King, M.T.; Veech, R.L. A new way to produce hyperketonemia: Use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. J. Alzheimer’s Assoc. 2015, 11, 99–103.
32. Douris, N.; Melman, T.; Pecherer, J.M.; Pissios, P.; Flier, J.S.; Cantley, L.C.; Locasale, J.W.; Maratos-Flier, E. Adaptive changes in amino acid metabolism permit normal longevity in mice consuming a low-carbohydrate ketogenic diet. Biochim. Biophys. Acta 2015, 1852, 2056–2065.
33. Strahlman, R.S. Can ketosis help migraine sufferers? A case report. Headache 2006, 46, 182.
34. Di Lorenzo, C.; Currà, A.; Sirianni, G.; Coppola, G.; Bracaglia, M.; Cardillo, A.; De Nardis, L.; Pierelli, F. Diet transiently improves migraine in two twin sisters: Possible role of ketogenesis? Funct. Neurol. 2013, 28, 305–308.
35. Maggioni, F.; Margoni, M.; Zanchin, G. Ketogenic diet in migraine treatment: A brief but ancient history.

Cephalalgia Int. J. Headache 2011, 31, 1150–1151.

36. Di Lorenzo, C.; Coppola, G.; Bracaglia, M.; Di Lenola, D.; Evangelista, M.; Sirianni, G.; Rossi, P.; Di Lorenzo, G.; Serrao, M.; Parisi, V.; et al. Cortical functional correlates of responsiveness to short-lasting preventive intervention with ketogenic diet in migraine: multimodal evoked potentials study. J. Headache Pain 2016, 17, 58.
37. Di Lorenzo, C.; Coppola, G.; Sirianni, G.; Di Lorenzo, G.; Bracaglia, M.; Di Lenola, D.; Siracusano, A.; Rossi, P.;

Pierelli, F. Migraine improvement during short lasting ketogenesis: A proof-of-concept study. Eur. J. Neurol. 2015, 22, 170–177.

38. Lutas, A.; Yellen, G. The ketogenic diet: Metabolic influences on brain excitability and epilepsy. Trends Neurosci. 2013, 36, 32–40.
39. Blau, J.N.; Cumings, J.N. Method of precipitating and preventing some migraine attacks. Br. Med. J. 1966, 2,1242–1243.
40. Gray, P.A.; Burtness, H.I. Hypoglycemic headache*. Endocrinology 1935, 19, 549–560.
41. Roberts, H.J. Migraine and related vascular headaches due to diabetogenic hyperinsulinism. Observationson pathogenesis and rational treatment in 421 patients. Headache 1967, 7, 41–62.
42. Pavlovic, J.M.; Buse, D.C.; Sollars, C.M.; Haut, S.; Lipton, R.B. Trigger Factors and Premonitory Features ofMigraine Attacks: Summary of Studies. Headache J. Head Face Pain 2014, 54, 1670–1679.
43. Peroutka, S.J. What turns on a migraine? A systematic review of migraine precipitating factors. Curr. PainHeadache Rep. 2014, 18, 454.
44. Yadav, R.K.; Kalita, J.; Misra, U.K. A Study of Triggers of Migraine in India. Pain Med. 2010, 11, 44–47.
45. Binder, C.; Bendtson, I. Endocrine emergencies. Hypoglycaemia. Bailliere’s Clinical Endocrinol. Metab. 1992, 6,23–39.
46. Abu-Salameh, I.; Plakht, Y.; Ifergane, G. Migraine exacerbation during Ramadan fasting. J. Headache Pain2010, 11, 513–517.
47. Haghighi, F.S.; Rahmanian, M.; Namiranian, N.; Arzaghi, S.M.; Dehghan, F.; Chavoshzade, F.; Sepehri, F.Migraine and type 2 diabetes; is there any association? J. Diabetes Metab. Disord. 2015, 15, 37.
48. Welch, K.M.; Levine, S.R.; D’Andrea, G.; Schultz, L.R.; Helpern, J.A. Preliminary observations on brainenergy metabolism in migraine studied by in vivo phosphorus 31 NMR spectroscopy. Neurology 1989, 39,538–541.
49. Barbiroli, B.; Montagna, P.; Cortelli, P.; Funicello, R.; Iotti, S.; Monari, L.; Pierangeli, G.; Zaniol, P.; Lugaresi, E.Abnormal brain and muscle energy metabolism shown by 31P magnetic resonance spectroscopy in patientsaffected by migraine with aura. Neurology 1992, 42, 1209–1214.
50. Kim, J.H.; Kim, S.; Suh, S.I.; Koh, S.B.; Park, K.W.; Oh, K. Interictal metabolic changes in episodic migraine:A voxel-based FDG-PET study. Cephalalgia 2010, 30, 53–61.
51. Lodi, R.; Montagna, P.; Soriani, S.; Iotti, S.; Arnaldi, C.; Cortelli, P.; Pierangeli, G.; Patuelli, A.; Zaniol, P.;Barbiroli, B. Deficit of Brain and Skeletal Muscle Bioenergetics and Low Brain Magnesium in JuvenileMigraine: An in Vivo 31P Magnetic Resonance Spectroscopy Interictal Study. Pediatric Res. 1997, 42, 866–871.
52. Lodi, R.; Iotti, S.; Cortelli, P.; Pierangeli, G.; Cevoli, S.; Clementi, V.; Soriani, S.; Montagna, P.; Barbiroli, B.Deficient energy metabolism is associated with low free magnesium in the brains of patients with migraineand cluster headache. Brain Res. Bull. 2001, 54, 437–441.
53. Montagna, P.; Cortelli, P.; Monari, L.; Pierangeli, G.; Parchi, P.; Lodi, R.; Iotti, S.; Frassineti, C.; Zaniol, P.;Lugaresi, E. 31P-magnetic resonance spectroscopy in migraine without aura. Neurology 1994, 44, 666–669.
54. Reyngoudt, H.; Achten, E.; Paemeleire, K. Magnetic resonance spectroscopy in migraine: What have welearned so far? Cephalalgia Int. J. Headache 2012, 32, 845–859.
55. Schulz, U.G.; Blamire, A.M.; Corkill, R.G.; Davies, P.; Styles, P.; Rothwell, P.M. Association between cortical

metabolite levels and clinical manifestations of migrainous aura: An MR-spectroscopy study. Brain 2007, 130, 3102–3110.

56. Lodi, R.; Kemp, G.J.; Pierangeli, G.; Cortelli, P.; Iotti, S.; Radda, G.K.; Barbiroli, B. Quantitative analysis of skeletal muscle bioenergetics and proton efflux in migraine and cluster headache. J. Neurol. Sci. 1997, 146, 73–80.
57. Barbiroli, B.; Montagna, P.; Cortelli, P.; Martinelli, P.; Sacquegna, T.; Zaniol, P.; Lugaresi, E. Complicated migraine studied by phosphorus magnetic resonance spectroscopy. Cephalalgia 1990, 10, 263–272.
58. Reyngoudt, H.; Paemeleire, K.; Descamps, B.; De Deene, Y.; Achten, E. 31P-MRS demonstrates a reduction in high-energy phosphates in the occipital lobe of migraine without aura patients. Cephalalgia Int. J. Headache 2011, 31, 1243–1253.
59. Lisicki, M.; D’Ostilio, K.; Coppola, G.; Scholtes, F.; Maertens de Noordhout, A.; Parisi, V.; Schoenen, J.; Magis, D. Evidence of an increased neuronal activation-to-resting glucose uptake ratio in the visual cortex of migraine patients: A study comparing 18FDG-PET and visual evoked potentials. J. Headache Pain 2018, 19, 49.
60. Julio-Amilpas, A.; Montiel, T.; Soto-Tinoco, E.; Gerónimo-Olvera, C.; Massieu, L. Protection of hypoglycemia-induced neuronal death by β-hydroxybutyrate involves the preservation of energy levels and decreased production of reactive oxygen species. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2015, 35, 851–860.
61. Courchesne-Loyer, A.; Croteau, E.; Castellano, C.-A.; St-Pierre, V.; Hennebelle, M.; Cunnane, S.C. Inverse

relationship between brain glucose and ketone metabolism in adults during short-term moderate dietary ketosis: A dual tracer quantitative positron emission tomography study. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2017, 37, 2485–2493.

62. Zhang, Y.; Kuang, Y.; Xu, K.; Harris, D.; Lee, Z.; LaManna, J.; Puchowicz, M.A. Ketosis proportionately

spares glucose utilization in brain. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2013, 33, 1307–1311.

63. Chowdhury, G.M.I.; Jiang, L.; Rothman, D.L.; Behar, K.L. The contribution of ketone bodies to basal and activity-dependent neuronal oxidation in vivo. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2014, 34, 1233–1242.
64. Sato, K.; Kashiwaya, Y.; Keon, C.A.; Tsuchiya, N.; King, M.T.; Radda, G.K.; Chance, B.; Clarke, K.; Veech, R.L. Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction. FASEB J. 1995, 9, 651–658.
65. Bough, K.J.; Wetherington, J.; Hassel, B.; Pare, J.F.; Gawryluk, J.W.; Greene, J.G.; Shaw, R.; Smith, Y.; Geiger, J.D.; Dingledine, R.J. Mitochondrial biogenesis in the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet. Ann. Neurol. 2006, 60, 223–235.
66. DeVivo, D.C.; Leckie, M.P.; Ferrendelli, J.S.; McDougal, D.B. Chronic ketosis and cerebral metabolism. Ann. Neurol. 1978, 3, 331–337.
67. Pan, J.W.; Bebin, E.M.; Chu, W.J.; Hetherington, H.P. Ketosis and epilepsy: 31P spectroscopic imaging at 4.1 T. Epilepsia 1999, 40, 703–707.
68. Hockaday, J.; Williamson, D.H.; Whitty, C.W.M. Blood-glucose levels and fatty-acid metabolism in migraine related to fasting. Lancet 1971, 297, 1153–1156.
69. Shaw, S.W.; Johnson, R.H.; Keogh, H.J. Metabolic changes during glucose tolerance tests in migraine attacks. J. Neurol. Sci. 1977, 33, 51–59.
70. Mohammad, S.S.; Coman, D.; Calvert, S. Glucose transporter 1 deficiency syndrome and hemiplegic migraines as a dominant presenting clinical feature. J. Paediatr. Child Health 2014, 50, 1025–1026.
71. Uemura, E.; Greenlee, H.W. Insulin regulates neuronal glucose uptake by promoting translocation of glucose transporter GLUT3. Exp. Neurol. 2006, 198, 48–53.
72. Dexter, J.D.; Roberts, J.; Byer, J.A. The Five Hour Glucose Tolerance Test and Effect of Low Sucrose Diet in Migraine. Headache J. Head Face Pain 1978, 18, 91–94.
73. Wang, X.; Li, X.; Diao, Y.; Meng, S.; Xing, Y.; Zhou, H.; Yang, D.; Sun, J.; Chen, H.; Zhao, Y. Are Glucose and Insulin Metabolism and Diabetes Associated with Migraine? A Community-Based, Case-Control Study. J. Oral Facial Pain Headache 2017, 31, 240–250.
74. Rainero, I.; Limone, P.; Ferrero, M.; Valfrè, W.; Pelissetto, C.; Rubino, E.; Gentile, S.; Lo Giudice, R.; Pinessi, L. Insulin sensitivity is impaired in patients with migraine. Cephalalgia 2005, 25, 593–597.
75. Fava, A.; Pirritano, D.; Consoli, D.; Plastino, M.; Casalinuovo, F.; Cristofaro, S.; Colica, C.; Ermio, C.;

De Bartolo, M.; Opipari, C.; et al. Chronic migraine in women is associated with insulin resistance: A cross-sectional study. Eur. J. Neurol. 2014, 21, 267–272.

76. Cavestro, C.; Rosatello, A.; Micca, G.; Ravotto, M.; Marino, M.P.; Asteggiano, G.; Beghi, E. Insulin Metabolism is Altered in Migraineurs: A New Pathogenic Mechanism for Migraine? Headache J. Head Face Pain 2007, 47, 1436–1442.
77. Sacco, S.; Altobelli, E.; Ornello, R.; Ripa, P.; Pistoia, F.; Carolei, A. Insulin resistance in migraineurs: Results from a case-control study. Cephalalgia 2014, 34, 349–356.
78. Rainero, I.; Govone, F.; Gai, A.; Vacca, A.; Rubino, E. Is Migraine Primarily a Metaboloendocrine Disorder? Curr. Pain Headache Rep. 2018, 22, 36.
79. Curtain, R.; Tajouri, L.; Lea, R.; MacMillan, J.; Griffiths, L. No mutations detected in the INSR gene in a chromosome 19p13 linked migraine pedigree. Eur. J. Med. Genet. 2006, 49, 57–62.
80. Kaunisto, M.A.; Tikka, P.J.; Kallela, M.; Leal, S.M.; Papp, J.C.; Korhonen, A.; Hämäläinen, E.; Harno, H.; Havanka, H.; Nissilä, M.; et al. Chromosome 19p13 loci in Finnish migraine with aura families. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2005, 132B, 85–89.
81. McCarthy, L.C.; Hosford, D.A.; Riley, J.H.; Bird, M.I.; White, N.J.; Hewett, D.R.; Peroutka, S.J.; Griffiths, L.R.; Boyd, P.R.; Lea, R.A.; et al. Single-nucleotide polymorphism alleles in the insulin receptor gene are associated with typical migraine. Genomics 2001, 78, 135–149.
82. Netzer, C.; Freudenberg, J.; Heinze, A.; Heinze-Kuhn, K.; Goebel, I.; McCarthy, L.C.; Roses, A.D.; Göbel, H.;

Todt, U.; Kubisch, C. Replication study of the insulin receptor gene in migraine with aura. Genomics 2008, 91, 503–507.

83. Guzmán, M.; Blázquez, C. Ketone body synthesis in the brain: Possible neuroprotective effects. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 2004, 70, 287–292.
84. Takahashi, S.; Iizumi, T.; Mashima, K.; Abe, T.; Suzuki, N. Roles and regulation of ketogenesis in cultured astroglia and neurons under hypoxia and hypoglycemia. ASN Neuro 2014, 6, 1759091414550997.
85. Veggiotti, P.; De Giorgis, V. Dietary Treatments and New Therapeutic Perspective in GLUT1 Deficiency Syndrome. Curr. Treat. Opt. Neurol. 2014, 16, 291.
86. Valdebenito, R.; Ruminot, I.; Garrido-Gerter, P.; Fernández-Moncada, I.; Forero-Quintero, L.; Alegría, K.; Becker, H.M.; Deitmer, J.W.; Barros, L.F. Targeting of astrocytic glucose metabolism by beta-hydroxybutyrate. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2016, 36, 1813–1822. [/bg_collapse]